Estudio de la actividad antiviral de amplio espectro y de las propiedades inmunomoduladoras de compuestos esteroidales polifuncionalizados

• Autores: Dávola, María Eugenia
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Barquero, Andrea Alejandra; Ramírez, Javier Alberto
• Materia: ESTEROIDES; REACCION DE UGI; ANTIVIRAL; HSV-1; VSV; ADV; INMUNOMODULADOR; CITOQUINAS; STEROIDS; UGI REACTION; ANTIVIRAL COMPOUND; HSV-1; VSV; ADV; INMUNOMODULATOR; CYTOKINES
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Una alternativa para resolver los problemas que enfrenta la terapia antiviral actual, como laaparición de infecciones emergentes y mutantes resistentes a las drogas de uso clínico, es encontrar compuestos que interfieran con factores celulares esenciales para la propagación viral, pero prescindibles para la viabilidad celular. De este modo, también se obtendrían antivirales con mayor espectro de acción. Por otro lado, muchos virus provocan inmunopatologías, siendo necesaria la administración de glucocorticoides junto con el antiviral, aunque esto está contraindicado para las infecciones herpéticas porque produce la reactivación del virus. Por esta razón, resultaría de gran utilidad descubrir antivirales que posean además propiedades inmunomoduladoras. En este sentido, los esteroides representan una opción diferente a las estructuras químicas de los antivirales tradicionales, que son normalmente análogos de nucleosidos. Los objetivos de esta tesis fueron sintetizar nuevos compuestos esteroidales polifuncionalizados, estudiar sus propiedades antivirales contra diferentes virus y evaluar la actividad inmunomoduladora de aquellos más efectivos. Los estudios biológicos efectuados sobre dos series de esteroides, que fueron sintetizadas mediante la reacción multicomponente de Ugi, permitieron identificar un compuesto con actividad contra herpes virus simplex tipo 1, y otro de acción más amplia, activo contra los virus de la estomatitis vesicular, herpes y adeno. Ambos alteraron el transporte intracelular y el patrón de glicosilación de glicoproteínas virales. Asimismo, ambos esteroides modularon la producción de citoquinas sin provocar la activación del receptor de glucocorticoides ni del factor de transcripción NF-kappaB. En conclusión, las bioactividades descriptas convierten a los dos esteroides sintéticos en buenos candidatos para tratar aquellas inmunopatologias virales sin terapia disponible, o como alternativa para inhibir las cepas resistentes a aciclovir.
An alternative to resolve the problems in current antiviral therapy, such as the appearance of emerging infections and resistant mutants to antiviral drugs available in clinic, is to find compounds that interfere with cellular factors which are essential for viral propagation, but dispensable for cell viability. In this way, antiviral compounds also with broader spectrum of action would be obtained. On the other hand, many viruses induce immunopathologies, being necessary the administration of glucocorticoids together with the antiviral drug, although this treatment is not favorable for herpetic infections because it produces virus reactivation. For this reason, it would be quite useful to discover antiviral compounds with immunomodulatory properties. In that sense, steroids represent a different option to the chemical structures of traditional antiviral drugs, which are usually nucleoside analogs. The aims of this thesis were to synthesize new polyfunctionalized steroidal compounds, study their antiviral properties against different viruses and evaluate the immunomodulatory activity of the most effective ones. The biological studies performed on two steroidal libraries, which were synthesized using the Ugi reaction, allowed us to identify a compound with selective activity against herpes simplex virus type 1, and another one with a broader spectrum of action against vesicular stomatitis virus, herpes simplex virus type 1 and adenovirus. Both compounds altered the intracellular transport and the glycosylation pattern of viral glycoproteins. Also, both steroids modulated the cytokine production without inducing the activation of the glucocorticoid receptor and the transcription factor NF-kappaB. In conclusion, the reported bioactivities make both synthetic steroids good candidates for the treatment of viral immunopalogies without a successful therapy, or an alternative to inhibit acyclovir resistant strains.
Fil: Dávola, María Eugenia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.