Diseño, síntesis y evaluación de la actividad biológica de compuestos esteroidales y no esteroidales que modulan la biosíntesis y percepción de andrógenos

• Autores: Eiras, Javier
• Año de publicación: 2019
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Bruttomesso, Andrea Claudia
• Materia: ESTEROIDES; MIMETICOS ESTEROIDALES; REACCION MULTICOMPONENTE DE UGI; INHIBIDORES DE 17α-HIDROXILASA/17,20-LIASA; STEROIDS; STEROIDAL MIMETICS; UGI'S MULTICOMPONENT REACTION; 17α-HYDROXYLASE/17,20-LYASE INHIBITORS
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

En este trabajo de Tesis se describe la síntesis y caracterización de familias de compuestos esteroidales y no esteroidales y la evaluación de su acción biológica como moduladores de la actividad androgénica, tanto frente a la enzima óxido-reductasa 17α-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17), como frente al receptor de andrógenos (AR). La inhibición de estas enzimas es un objetivo en la búsqueda de nuevos tratamientos antitumorales. La reacción utilizada como clave sintética fue la reacción multicomponente de Ugi, que involucra cuatro reactivos diferentes: aldehído, ácido carboxílico, isonitrilo y amina, en un único paso de reacción para generar familias de compuestos con variedad estructural. Esta reacción, no catalizada, es una vía sintética suave muy efectiva en la construcción de bibliotecas de compuestos, con alta eficiencia atómica ya que solo se pierde una molécula de agua y el rendimiento químico en general es alto. En la síntesis de las familias de compuestos esteroidales, se utilizaron compuestos comerciales los cuales fueron adecuadamente funcionalizados con grupos apropiados para ser utilizados como uno de los componentes de la reacción de Ugi. Los aductos se transformaron mediante reacciones post-condensación, para de esta manera generar estructuras heterocíclicas unidas al anillo D del esqueleto esteroidal. En este caso se estudió la influencia de la estructura esteroidal en la esteroselectividad de la reacción multicomponente. En la síntesis de familias de compuestos no esteroidales, se desarrolló una estrategia sintética para lograr compuestos que actúen estructuralmente como miméticos de esteroides. Se partió de compuestos aromáticos, se utilizaron reacciones multicomponentes, postcondensación y reacciones de cicloadición para generar diversidad estructural. La actividad biológica se evaluó cuantificando la actividad de CYP17 de rata en presencia y ausencia de inhibidor, mediante el uso de la técnica de HPLC encontrándose valores similares a los inhibidores ya descriptos para esta enzima. Por otro lado, se evalúo el comportamiento de los compuestos sobre la actividad transcripcional del AR, encontrándose actividad inhibitoria dual para algunos compuestos. Por último, se realizó un estudio complementario por métodos computacionales (docking y dinámica molecular) sobre el comportamiento de varios de los compuestos sintetizados frente a la enzima CYP17 y el AR, con el objeto de establecer correlaciones de estructura-actividad.
This thesis work describes the synthesis and characterization of families of steroidal and non-steroidal compounds and the evaluation of their biological action as modulators of androgenic activity, both against the enzyme oxidase-reductase 17alpha-hydroxylase / 17,20-lyase (CYP17), as against the androgen receptor (AR). The inhibition of these enzymes is an objective in the search for new anti-tumor treatments. The reaction used as a synthetic key was the Ugi ́s multicomponent reaction, which involves four different reagents: aldehyde, carboxylic acid, isonitrile and amine, in a single reaction step to generate families of compounds with structural variety. This reaction, not catalyzed, is a very effective synthetic route in the construction of compound libraries, with high atomic efficiency since only one molecule of water is lost and the chemical yield in general is high. In the synthesis of the families of steroidal compounds, commercial compounds were adequately functionalized with appropriate groups to be used as one of the components of the Ugi reaction. The adducts were transformed by post-condensation reactions, in order to generate heterocyclic structures linked to the D ring of the steroidal skeleton. In this case, the influence of the steroidal structure on the esteroselectivity of the multicomponent reaction was studied. In the synthesis of families of non-steroidal compounds, a synthetic strategy was developed to achieve compounds that act structurally as steroid mimetics. Starting from aromatic compounds, multicomponent reactions, postcondensation and cycloaddition reactions were used to generate structural diversity. The biological activity was evaluated by quantifying the activity of CYP17 in the presence and absence of inhibitor, by using the HPLC technique finding values similar to the inhibitors already described for this enzyme. On the other hand, the behavior of the compounds on the transcriptional activity of AR was evaluated, as a result dual inhibitory activity was found for some compounds. Finally, a complementary study was carried out by computational methods (docking and molecular dynamics) on the behavior of several of the synthesized compounds against the enzyme CYP17 and the AR, in order to establish structure-activity correlations.
Fil: Eiras, Javier. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.