Estudio del efecto de los nitrolípidos sobre el perfil inflamatorio y los receptores Scavenger (LRP1 y CD36) en monocitos y su asociación con la ateroesclerosis

• Autores: Gutierrez, María Victoria
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Bonacci, Gustavo Roberto; Chiabrando, Gustavo Alberto; Ditamo, Yanina; Lopez, Pablo Héctor Horacio; Trostchansky, Andrés
• Materia: Antígenos CD36; Aterosclerosis; Bioquímica; Lípidos; Inflamación; Monocitos; Enfermedades cardiovasculares
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2025.
Fill: Gutierrez, María Victoria. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
La aterosclerosis es una enfermedad cardiovascular progresiva producto del desbalance lipídico y la oclusión de la luz de los vasos sanguíneos debido a la formación de placas de ateroma en la pared arterial. Dentro de las enfermedades cardiovasculares (ECV), continúa siendo la principal causa de muerte y discapacidad a nivel mundial. Si bien el uso generalizado de terapias hipolipemiantes ha reducido considerablemente la morbimortalidad cardiovascular en las últimas décadas, la prevalencia de esta patología sigue en aumento, impulsada por factores como la obesidad, la diabetes tipo 2 y el envejecimiento poblacional. Actualmente, las estrategias terapéutico/farmacológicas para prevenir eventos cardiovasculares se centran en alcanzar niveles óptimos de colesterol-LDL. Las estatinas, inhibidores de la síntesis hepática de colesterol, son el pilar fundamental del tratamiento, pero a pesar de su eficacia como hipolipemiante y de su discreto efecto antiinflamatorio, no logran reducir por completo el riesgo de eventos cardiovasculares. Esto llevó a la búsqueda de nuevas alternativas en terapias hipolipemiantes como la inhibición de la absorción intestinal de colesterol o la inhibición de la molécula PCSK9 encargada de la degradación del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Alternativas terapéuticas, las cuales han demostrado algunos beneficios para ciertos pacientes con intolerancia a las estatinas. De todos modos, alcanzar metas lipídicas óptimas sin eliminar el riesgo de ECV es un fenómeno conocido como “riesgo residual”, y una proporción importante del mismo está asociado a la inflamación vascular persistente, un componente fundamental de la fisiopatología aterosclerótica que no es adecuadamente abordado por los tratamientos actuales. A partir de este marco conceptual, el presente trabajo estudia el efecto antiinflamatorio de los nitrolípidos en las etapas tempranas de la aterosclerosis, haciendo foco en los cambios funcionales del monocito como célula central en el proceso patológico. En particular, se evaluó su impacto sobre aspectos relacionados al perfil inflamatorio, el contenido lipídico intracelular y la capacidad de adhesión al endotelio vascular del monocito, con el objetivo de explorar su potencial como estrategia terapéutica temprana para prevenir o retardar la progresión de la enfermedad. En una primera etapa demostramos que el tratamiento con los nitrolípidos disminuye el número y tamaño de las gotas de grasa en monocitos circulantes de animales ApoE-KO alimentados con dieta grasa, y que esta disminución se dio en poblaciones doble positivas para Bodipy/CD11c y Bodipy/CD36, indicando que hay un menor número de monocitos con capacidad de adherirse al endotelio vascular algo que fue corroborado por ensayos de adhesión in vitro. Estos resultados se relacionaron con la disminución en la expresión de los receptores LRP1 y CD36 inducida por los nitrolípidos, ambos implicados en la captación de LDL modificadas. Además, el análisis transcriptómico de los monocitos de ratones ApoE-KO con dieta occidental (DO) tratados con nitrolípidos, mostró una disminución en la expresión de genes relacionados a vías de adhesión, migración celular e inflamación. Resultados similares para los marcadores inflamatorios Ly6C y CCR2 se obtuvieron por citometría de flujo en monocitos ApoE-KO. Paralelamente, ensayos con nitrolípidos en monocitos THP-1 mostraron disminuir la expresión de IL-1β, LRP1 y CD11c. En conjunto, este trabajo posiciona a los nitrolípidos como mediadores bioactivos con potencial terapéutico sobre el proceso inflamatorio y el metabolismo lipídico en etapas tempranas de la aterosclerosis, abriendo nuevas perspectivas para su uso en estrategias de intervención clínica.
Atherosclerosis is a progressive cardiovascular disease caused by lipid imbalance and the narrowing of blood vessels due to the formation of atheromatous plaques in the arterial wall. Among cardiovascular diseases (CVD), it remains the leading cause of death and disability worldwide. Although the widespread use of lipid-lowering therapies has significantly reduced cardiovascular morbidity and mortality in recent decades, the prevalence of this condition continues to rise, driven by factors such as obesity, type 2 diabetes, and population aging. Currently, pharmacological strategies to prevent cardiovascular events focus on achieving optimal LDL-cholesterol levels. Statins, which inhibit hepatic cholesterol synthesis, are the cornerstone of treatment. However, despite their effectiveness in lowering lipid levels and their modest anti-inflammatory effects, they fail to fully eliminate cardiovascular risk. This limitation has led to the development of new lipid-lowering therapies, such as inhibitors of intestinal cholesterol absorption or PCSK9 inhibitors, which prevent degradation of LDL receptors. While these alternatives offer benefits, particularly for patients with statin intolerance, achieving target lipid levels without eliminating cardiovascular disease risk reflects the phenomenon known as “residual risk.” A significant proportion of this residual risk is attributed to persistent vascular inflammation, a key component of atherosclerotic pathophysiology that is not adequately addressed by current treatments. Within this conceptual framework, the present study investigates the anti-inflammatory effects of nitrated lipids in the early stages of atherosclerosis, focusing on functional changes in monocytes, which play a central role in the pathological process. Specifically, we evaluated their impact on the monocyte’s inflammatory profile, intracellular lipid content, and capacity to adhere to the vascular endothelium, aiming to explore their potential as an early therapeutic strategy to prevent or delay disease progression. In the first phase, we demonstrated that treatment with nitrated lipids reduces both the number and size of lipid droplets in circulating monocytes from ApoE-KO mice fed a high-fat diet. This reduction was observed particularly in double-positive Bodipy/CD11c and Bodipy/CD36 populations, indicating fewer monocytes with endothelial adhesion capacity, findings further confirmed by in vitro adhesion assays. These effects were associated with a nitrolipid-induced reduction in LRP1 and CD36 expression, both receptors involved in the uptake of modified LDL. Moreover, transcriptomic analysis of monocytes from ApoE-KO mice fed a Western diet and treated with nitrated lipids revealed downregulation of genes involved in adhesion, cell migration, and inflammation. Similar results were obtained by flow cytometry for the inflammatory markers Ly6C and CCR2 in ApoE-KO monocytes. Additionally, nitrated lipid treatment in THP-1 monocytes led to reduced expression of IL-1β, LRP1, and CD11c. Collectively, these findings position nitrated lipids as bioactive mediators with therapeutic potential to modulate inflammation and lipid metabolism in the early stages of atherosclerosis, opening new avenues for clinical intervention strategies.
2027-07-31
Fill: Gutierrez, María Victoria. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.