Mecanismos moduladores de la interacción de APP y BACE1 y su impacto en la amiloidogénesis y la progresión de la enfermedad de Alzheimer

• Autores: Antonino, Magdalena
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Bignante, Elena Anahi; Celej, María Soledad; Sosa, Lucas Javier; Muñoz, Estela Maris
• Materia: Enfermedad de Alzheimer; Secretasas de la Proteína Precursora del Amiloide; Precursor de Proteína beta-Amiloide; Péptidos beta-Amiloides; Proteínas; Amiloidosis; Enfermedades del Sistema Nervioso; Neurociencia
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Neurociencias) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2025.
Fil.: Antonino, Magdalena. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por la deposición de especies agregadas de beta amiloide (Aβ) en el cerebro, lo cual conduce a déficits cognitivos progresivos y demencia. El Aβ se genera a partir del procesamiento sucesivo de la proteína precursora amiloide (APP), primero por la enzima BACE1 (β-site APP cleaving enzyme 1) y posteriormente por el complejo γ-secretasa. Las condiciones que favorecen o reducen su eliminación predisponen a la agregación de Aβ y al desarrollo de la EA. Pese a la intensa investigación en el tema, no existe ningún tratamiento efectivo para detener su aparición y progresión. APP y BACE1 tienen patrones de expresión subcelular e itinerarios similares pero no idénticos, y diferencias sutiles entre ellos determinan una segregación en la expresión de ambas proteínas en estado basal. Aquellos factores que promueven la proximidad física de APP y BACE1 pueden considerarse componentes claves en el desarrollo de la EA. Evidencia emergente en el campo sugiere que el encuentro de estas proteínas ocurriría en la vía endocítica y que este evento se correlacionaría con una aumentada producción de Aβ. De manera que aquellos factores que favorecen la retención de APP en endosomas estarían fomentando la amiloidogénesis. Aún se desconoce cuál es el estímulo patológico que desencadena el incremento en la convergencia de APP y BACE1, favoreciendo la vía amiloidogénica en la EA. Existe un cuerpo de evidencia que vislumbra un fenómeno en el que la agregación incipiente de Aβ actuaría como un estímulo para su propia secreción en una manera de retroalimentación positiva. Evidencia creciente asocia un rol del APP como receptor de las formas agregadas de Aβ, traduciendo una señalización intracelular mediada por la proteína heterotrimérica Go y su complejo βγ. Esta vía de señalización está implicada en la distrofia neurítica, patología de tau, disfunción sináptica y muerte neuronal inducida por Aβ, en modelos neuronales in vitro. En este estudio se demostró que oligómeros y las fibras de Aβ aumentan la interacción física entre APP y BACE1 en endosomas de reciclaje de neuronas humanas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs), así como en otros tipos celulares, lo que conlleva un procesamiento amiloidogénico exacerbado de APP y acumulación intracelular de Aβ42. Además, la inhibición de la señalización mediada por la subunidad Gβγ, mediante βARKct o galeina, previene tanto la interacción dependiente de Aβ entre APP y BACE1 en endosomas como el procesamiento β de APP y la acumulación intracelular de Aβ42. El ciclo vicioso de generación de Aβ, inducido por el propio Aβ, es clave para la propagación de la patología. Por otra parte, se observó que el tratamiento con Aβ potencia la endocitosis de APP mientras que reduce su reciclaje hacia la membrana plasmática, lo que provoca una mayor acumulación de APP en endosomas de reciclaje y una disminución de su localización en lisosomas. De forma concomitante, se evidenció un aumento en el tamaño de los endosomas Rab11-positivos mediante microscopía de súper resolución. Estos efectos fueron mediados por la señalización de Gβγ y prevenidos por galeina. El análisis por Western blot confirmó que Aβ induce una tendencia de aumento en los niveles de Rab11 y Rab5, los cuales se redujeron tras el tratamiento con galeina. Con el tiempo, este proceso de retroalimentación fomenta la deposición y diseminación de la patología de Aβ en el cerebro con EA. Por lo tanto, este proceso podría ser relevante tanto para la EA familiar de inicio temprano como para la forma esporádica de inicio tardío. Así, apuntar a la vía de señalización APP/Go/Gβγ podría tener un potencial terapéutico para detener la patología de Aβ en ambas formas de la enfermedad.
Alzheimer’s disease (AD) is characterized by the deposition of aggregated beta-amyloid (Aβ) species in the brain, which leads to progressive cognitive deficits and dementia. Aβ is generated from the sequential processing of the amyloid precursor protein (APP), first by the enzyme BACE1 (β-site APP cleaving enzyme 1) and subsequently by the γ-secretase complex. Conditions that favor Aβ accumulation or reduce its clearance predispose to its aggregation and to the development of AD. Despite intense research, there is currently no effective treatment to halt the onset or progression of the disease. APP and BACE1 share similar but not identical subcellular expression patterns and trafficking routes, and subtle differences between them result in a basal segregation of their expression. Factors that promote the physical proximity of APP and BACE1 can be considered key contributors to AD development. Emerging evidence in the field suggests that the encounter between these proteins occurs within the endocytic pathway and that this event correlates with increased Aβ production. Thus, factors that promote APP retention in endosomes would be driving amyloidogenesis. The pathological stimulus that triggers the increased convergence of APP and BACE1, favoring the amyloidogenic pathway in Alzheimer’s disease, remains unknown. A growing body of evidence suggests a phenomenon in which early Aβ aggregation acts as a stimulus for its own secretion in a form of positive feedback. Increasing evidence supports a role for APP as a receptor for aggregated Aβ species, triggering intracellular signaling mediated by the heterotrimeric Go protein and its Gβγ complex. This signaling pathway is implicated in neuritic dystrophy, tau pathology, synaptic dysfunction, and Aβ-induced neuronal death in in vitro neuronal models. In this study, it was demonstrated that Aβ oligomers and fibrils enhance the physical interaction between APP and BACE1 in recycling endosomes of human neurons derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs), as well as in other cell types, leading to exacerbated amyloidogenic processing of APP and intracellular accumulation of Aβ42. Moreover, inhibition of Gβγ-mediated signaling, via βARKct or gallein, prevented both the Aβ-dependent interaction between APP and BACE1 in endosomes and APP β-processing and intracellular Aβ42 accumulation. The vicious cycle of Aβ generation, induced by Aβ itself, is a key driver in the propagation of pathology. Additionally, Aβ treatment was found to enhance APP endocytosis while reducing its recycling to the plasma membrane, resulting in greater APP accumulation in recycling endosomes and decreased localization to lysosomes. Concomitantly, super-resolution microscopy revealed an increase in the size of Rab11-positive endosomes. These effects were mediated by Gβγ signaling and prevented by gallein. Western blot analysis confirmed that Aβ induces an upward trend in Rab11 and Rab5 levels, which were reduced following gallein treatment. Over time, this feedback process promotes Aβ pathology deposition and spreading in the Alzheimer’s brain. Therefore, this mechanism may be relevant to both familial early-onset and late-onset AD. Targeting the APP/Go/Gβγ signaling pathway could thus hold therapeutic potential to halt Aβ pathology in both forms of the disease.
2027-07-31
Fil.: Antonino, Magdalena. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.