Alteraciones en la proteína precursora de amiloide β (APP) inducidas por los depósitos de amiloide β

• Autores: Heredia, María Florencia
• Año de publicación: 2012
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Lorenzo, Alfredo; Hallak, Marta Elena; Virgolini, Miriam Beatriz; Morelli, Laura; Quiroga, Santiago
• Materia: Enfermedades neurodegenerativas; Péptidos beta-Amiloides; Enfermedad de Alzheimer
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2012.
Fil: Heredia, María Florencia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
El péptido Amiloide Beta (Ap) es un fragmento metabólico de la Proteína Precursora de Amiloide Beta (APP). Numerosas evidencias indican que el A13 cumple un rol central en la neurodegeneración que caracteriza a la enfermedad de Alzheimer (EA), sin embargo el mecanismo por el cual este péptido induce toxicidad aún no ha sido esclarecido. Distintos reportes sugieren que Ap induciría muerte neuronal mediante la interacción con proteínas de la superficie celular. Así, se ha propuesto que las formas fibrilares agregadas de Af3 actuarían como ligandos patológicos de APP. De acuerdo con esto, se ha visto que Af3 interacciona con el ectodominio de APP, e induce neurotoxicidad a través de la activación de la proteína heterotrimérica Go. En este trabajo de Tesis nos propusimos esclarecer el mecanismo de señalización involucrado en la toxicidad de Ap dependiente de APP. Encontramos que la sobre-expresión de APP salvaje incrementa significativamente la toxicidad de A, de manera dosis-dependiente. Además, caracterizamos funcionalmente mutaciones puntuales en el dominio de interacción de APP con Go, entre ellas una mutación que ha sido reportada en un individuo adulto sano. Observamos que estas mutaciones no alteran ni la localización, ni la distribución, ni el procesamiento de APP, pero sí afectan de manera específica la capacidad de esta proteína de mediar la toxicidad del A. Más aún, encontramos que, a diferencia del APP salvaje, las mutaciones protegen a las neuronas del efecto tóxico del A, probablemente por impedir la interacción APP-Go. Por otra parte, encontramos que la sobre-expresión de una mutante constitutiva activa de Guo (G0QL), así como también la sobre-expresión de cantidades crecientes de la forma salvaje de Gao, no ocasiona muerte celular. Más aún, la sobre-expresión del péptido PARKct (fragmento citoplasmático de la quinasa 1 del receptor fadrenérgico) inhibe la toxicidad de las fibras de Ap dependiente de APP. Estos datos indican que la subunidad Go-y, y no la subunidad Ga, de la proteína heterotrimérica Go media la muerte neuronal inducida por la interacción entre AfI y APP. Finalmente, nuestros datos empleando inhibidores farmacológicos sugieren que la proteína quinasa p38 (p38MAPK) sería un efector cascada abajo en la vía de señalización A—*APP—Go--*Gf3y. En conjunto, los resultados obtenidos a lo largo de este estudio apoyan la hipótesis de que APP podría funcionar como un receptor de las fibras de Ap involucrado en el proceso neurodegenerativo de la EA, y sugieren que la modulación de la señalización por proteína Go heterotrimérica podría reducir el efecto neurotóxico del AÍ3
Fil: Heredia, María Florencia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.