Sistemas micro- y nanoparticulados portadores de fármacos antichagásicos para el desarrollo de formulaciones optimizadas

• Autores: Magi, María Sol
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Jimenez-Kairuz, Alvaro Federico; Cerban, Fabio Marcelo; Martinelli, Marisa; Palma, Santiago Daniel; Chiappetta, Diego Andrés
• Materia: Nanopartículas; Farmacología; Sistemas de liberación de medicamentos; Medicamentos; Nanomedicina
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2025.
Fil.: Magi, María Sol. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
La enfermedad de Chagas, causada por el protozoo Trypanosoma cruzi, representa una de las enfermedades tropicales desatendidas más prevalentes y de mayor impacto sanitario y social en América Latina, constituyendo además un problema de salud pública a nivel global. A pesar de ello, el tratamiento disponible se limita actualmente a dos fármacos desarrollados hace más de cincuenta años: benznidazol (BNZ) y nifurtimox (NFX), los cuales presentan importantes desafíos terapéuticos relacionados con su escasa solubilidad y permeabilidad, elevada toxicidad, necesidad de dosificación en función del peso corporal y la ausencia de formulaciones adaptadas, especialmente para poblaciones pediátricas. En este contexto, la presente tesis doctoral se centró en el desarrollo, caracterización y evaluación biológica de distintas plataformas tecnológicas orientadas a optimizar la farmacoterapia antichagásica. Se desarrolló un complejo interpolielectrolito (IPEC) conteniendo BNZ, con potencial para ser producido mediante extrusión por fusión para la obtención de micropartículas de liberación controlada, o bien, ser procesados en formas farmacéuticas sólidas personalizadas mediante impresión 3D. El primer enfoque sería particularmente útil en pacientes con efectos adversos gastrointestinales, mientras que el segundo permitiría adaptar la dosis de BNZ a las necesidades individuales de los pacientes según su peso corporal, mejorando la adherencia, tolerabilidad y eficacia terapéutica, sin necesidad de manipular los comprimidos. Complementariamente, se formularon nanosuspensiones de BNZ y NFX mediante un proceso de molienda húmeda sencillo, escalable y libre de solventes orgánicos, obteniendo partículas en el rango nanométrico, con alta estabilidad fisicoquímica y una mejora significativa en la solubilidad y velocidad de disolución. Estas formulaciones nanotecnológicas, que demostraron actividad antiparasitaria in vitro frente a T. cruzi y excelente biocompatibilidad celular, son atractivas particularmente en el ámbito pediátrico, al permitir una dosificación flexible y mejorar el desempeño terapéutico. Por otro lado, se evaluó la combinación de BNZ y NFX mediante estudios in vitro sobre epimastigotes y tripomastigotes, demostrando un efecto sinérgico que se mantuvo al vehiculizar ambos fármacos en las formulaciones desarrolladas, lo cual permitió reducir las concentraciones necesarias para lograr la inhibición parasitaria y sienta las bases para una terapia combinada de menor duración. Finalmente, se exploró la vía intravenosa como alternativa terapéutica, mediante el diseño de quatsomes, nanovesículas altamente estables, formuladas con principios activos con actividad antiparasitaria, además de BNZ y NFX. Se empleó un método robusto, escalable y en un solo paso, obteniendo sistemas con alta eficiencia de encapsulación, integridad estructural, actividad antiparasitaria y biocompatibilidad. En conjunto, los resultados obtenidos a lo largo de este trabajo demuestran el potencial de las plataformas tecnológicas diseñadas para mejorar el perfil biofarmacéutico y terapéutico de los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Estas estrategias podrían contribuir significativamente al desarrollo de tratamientos más eficaces, seguros y adaptados a las necesidades clínicas reales, especialmente en poblaciones vulnerables, y abren nuevas perspectivas para su futura aplicación clínica.
Chagas disease, caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, is one of the most prevalent neglected tropical diseases in Latin America, and it constitutes a global public health concern. Despite this, current treatment is limited to only two drugs developed more than fifty years ago: benznidazole (BNZ) and nifurtimox (NFX). These drugs present significant therapeutic challenges related to their poor solubility and permeability, high toxicity, weight-based dosing requirements, and the lack of adapted formulations, especially for pediatric populations. In this context, the present doctoral thesis focused on the development, characterization, and biological evaluation of several technological platforms aimed at optimizing antichagasic pharmacotherapy. An interpolyelectrolyte-drug complex (IPEC) containing BNZ was developed, with potential for production via melt extrusion technique to obtain controlled-release microparticles, or to be processed into personalized solid dosage forms through 3D printing. The first approach would be particularly useful for patients suffering from gastrointestinal adverse effects, while the second tailor dose individualization of BNZ according to patient body weight, thereby improving adherence, tolerability, and therapeutic efficacy, without the need to manipulate available tablets. Additionally, nanosuspensions of BNZ and NFX were formulated using a simple, scalable, and solvent-free wet milling process, yielding nanometric particles with high physicochemical stability and a significant improvement in solubility and dissolution rate. These nanotechnological formulations, which showed in vitro antiparasitic activity against T. cruzi and excellent cellular biocompatibility, are particularly attractive for pediatric use, as they allow flexible dosing and enhanced therapeutic performance. Moreover, the combination of BNZ and NFX was evaluated through in vitro studies on epimastigotes and trypomastigotes, demonstrating a synergistic effect that was maintained when both drugs were loaded into the developed formulations. This allowed a reduction in the required concentrations to achieve full parasitic inhibition, laying the groundwork for a shorter, combined therapeutic regimen. Finally, intravenous administration was explored as an alternative therapeutic strategy through the development of quatsomes, highly stable nanovesicles formulated with antiparasitic active pharmaceutical ingredients, including BNZ and NFX. A robust, scalable, one-step method was employed to obtain systems with high encapsulation efficiency, structural integrity, antiparasitic activity, and biocompatibility. Taken together, the results obtained throughout this work demonstrate the potential of the developed technological platforms to enhance the biopharmaceutical and therapeutic profile of the drugs currently available for the treatment of Chagas disease. These strategies could significantly contribute to the development of more effective, safer, and clinically adapted treatments, especially for vulnerable populations, and open new perspectives for future clinical application.
2027-10-31
Fil.: Magi, María Sol. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.