Estudio y desarrollo de formulaciones basadas en microemulsiones como plataformas destinadas a mejorar el tratamiento de enfermedades del sistema respiratorio en pacientes pediátri...

• Autores: Ponce Ponte, Micaela
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Longhi, Marcela Raquel; Palma, Santiago Daniel; Fernandez , Mariana Adela; Carrer , Dolores Catalina; Leonardi, Dario
• Materia: Enfermedades pulmonares; Emulsiones; Sistemas de liberación de medicamentos; Antibióticos; Sistema respiratorio; Fórmulas infantiles; Pacientes pediátricos
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2025
Fil. : Ponce Ponte, Micaela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina
Las infecciones respiratorias bacterianas representan una de las principales causas de morbimortalidad en la población pediátrica. La amoxicilina y la ampicilina son antibióticos β-lactámicos de uso extendido para su tratamiento, aunque su eficacia se ve comprometida por propiedades biofarmacéuticas desfavorables, como una escasa permeabilidad intestinal y limitada estabilidad en solución. En este contexto, el desarrollo de nuevos sistemas de liberación representa una estrategia innovadora para optimizar la administración oral. Esta tesis se enfocó en el diseño y caracterización de microemulsiones como plataformas capaces de vehiculizar amoxicilina y ampicilina, con el fin de mejorar su perfil biofarmacéutico. Se partió del desarrollo y validación de métodos analíticos por HPLC para la cuantificación de ambos ingredientes farmacéuticos activos, asegurando precisión, exactitud, linealidad y selectividad en las mediciones. Posteriormente, se formularon microemulsiones empleando distintos componentes biocompatibles, incluyendo diversas fases oleosas (aceite de chía, aceite de eucaliptus, aceite de jengibre), y surfactantes (Tween® 80, Cremophor® RH-40 y polietilenglicol 400). La construcción de diagramas pseudoternarios permitió identificar regiones de estabilidad y comparar múltiples combinaciones. Entre ellas, las formulaciones compuestas por aceite de chía como fase oleosa, Tween® 80 y Cremophor® RH-40 como surfactantes, y agua como fase acuosa, se destacaron por sus propiedades fisicoquímicas favorables y fueron seleccionadas para estudios posteriores. Estas microemulsiones presentaron un tamaño de gotícula nanométrico, bajo índice de polidispersidad y alta fracción acuosa. La incorporación de los antibióticos en las microemulsiones alcanzó concentraciones hasta 20 veces superiores a la solubilidad en agua en el caso de la amoxicilina, y hasta 25 veces para ampicilina, reflejando una elevada capacidad de carga. Además, los estudios de conductividad eléctrica y coeficientes de partición confirmaron la estructura O/W y una distribución balanceada del fármaco entre las fases. Desde el punto de vista biológico, se evaluó la actividad antimicrobiana in vitro frente a cepa de Escherichia coli y Staphylococcus aureus, observándose una mejora respecto a las soluciones acuosas de ambos ingredientes farmacéuticos activos. Los estudios de viabilidad celular en línea HepG2 indicaron baja citotoxicidad a concentraciones terapéuticas, mientras que los ensayos ex vivo de permeabilidad intestinal en yeyuno de rata revelaron incrementos significativos en los valores de PAPP. Finalmente, se realizaron estudios de estabilidad química, microbiológica y física, confirmando la viabilidad del sistema bajo condiciones de almacenamiento a corto y mediano plazo. De acuerdo a los resultados obtenidos, esta tesis contribuye al desarrollo de nuevas plataformas farmacéuticas, adaptadas a las necesidades de la población pediátrica, mediante el diseño racional de sistemas basados en microemulsiones capaces de vehiculizar antibióticos de manera más eficiente, segura y estable.
Bacterial respiratory infections are a major cause of morbidity and mortality in the pediatric population. Amoxicillin and ampicillin are widely used β-lactam antibiotics, although their effectiveness is compromised by unfavorable biopharmaceutical properties such as poor intestinal permeability and limited stability in solution. In this context, the development of new release systems represents an innovative strategy to optimize their oral administration in pediatric patients. This thesis focused on the design and characterization of microemulsions as platforms of delivering amoxicillin and ampicillin, in order to improve their biopharmaceutical profile. The initial objective was the development and validation of HPLC analytical methods for the quantification of both active pharmaceutical ingredients, ensuring precision, accuracy, linearity, and selectivity. Subsequently, microemulsions were formulated using different biocompatible components, including various oil phases (chia oil, eucalyptus oil, ginger oil) and surfactants (Tween® 80, Cremophor® RH-40, and polyethylene glycol 400). The construction of pseudoternary diagrams allowed the identification of stability regions and the comparison of multiple combinations. Among them, formulations composed of chia oil as the oil phase, Tween® 80 and Cremophor® RH-40 as surfactants, and water as the aqueous phase, stood out for their favorable physicochemical properties and were selected for further studies. These microemulsions presented nanometric droplet sizes, a low polydispersity index, and a high aqueous fraction. The incorporation of antibiotics into the microemulsions achieved concentrations up to 20 times higher than the aqueous solubility in the case of amoxicillin, and up to 25 times higher in the case of ampicillin, reflecting a high loading capacity. Furthermore, electrical conductivity and partition coefficient studies confirmed the O/W structure and a balanced distribution of the drug between the phases. From a biological perspective, antimicrobial activity against Escherichia coli and Staphylococcus aureus strains was evaluated, observing an improvement compared to aqueous solutions of the drugs. Cell viability studies in HepG2 cells indicated low cytotoxicity at therapeutic concentrations, while ex vivo intestinal permeability assays in rat jejunum revealed significant increases in PAPP values. Finally, chemical, microbiological, and physical stability studies were performed, confirming the viability of the system under short- and medium-term storage conditions. According to the results obtained, this thesis contributes to the development of new pharmaceutical platforms, adapted to the needs of the pediatric population through the rational design of microemulsion-based systems capable of delivering antibiotics more efficiently, safely, and stably.
2027-09-30
Fil. : Ponce Ponte, Micaela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina