Caracterización y modulación de la función bioenergética neuronal en etapas tempranas de la enfermedad de Alzheimer

• Autores: Martino Adami, Pamela V.
• Año de publicación: 2018
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Repetto, Marisa; Morelli, Laura; Schwarzbaum, Pablo; Muller Igaz, Lionel; Brocco, Marcela
• Materia: Alzheimer; Bioenergética; Modelos Transgénicos; Deterioro Cognitivo; Ciencias de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Fil: Martino Adami, Pamela V. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
El desarrollo de terapias racionales tendientes a evitar y/o enlentecer el deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer (EA) requiere conocer los mecanismos patogénicos asociados a las etapas tempranas de la enfermedad. Hay estudios que sugieren que la acumulación de A? intraneuronal (iA?) y la disfunción metabólica cerebral son eventos tempranos. Además, hay suficiente evidencia de que la ingesta de una dieta saludable reduce el riesgo de desarrollar deterioro cognitivo y quizás también demencia. Pero, para poder estudiar los mecanismos moleculares que subyacen a estos fenómenos, se necesitan modelos animales que puedan recapitular los diversos aspectos de la enfermedad en humanos.\nSiguiendo esta línea, se realizó un estudio temporal (3, 6 y 12 meses de edad) de las ratas transgénicas hemicigotas (Tg+/-) McGill-R-Thy1-APP y se determinó que presentan acumulación de iA? y déficit en la memoria de referencia espacial en los tres puntos temporales, y un deterioro en la memoria de trabajo a partir de los 6 meses de edad. La aparición de alteraciones en la memoria de trabajo está acompañada, en el hipocampo, por la acumulación de oligómeros de A? y un deterioro bioenergético presináptico asociado a una menor actividad enzimática del complejo I. Cuando los animales Tg+/- se trataron con pirroloquinolina quinona, un compuesto con propiedades antioxidantes, se logró revertir no sólo el déficit bioenergético, sino también el deterioro de las memorias de trabajo y de referencia espacial. De esta menera, se comprobó que el metabolismo energético neuronal está asociado al deterioro cognitivo en etapas tempranas de la patología de EA.\nLa administración de una dieta rica en grasas saturadas y azúcares (dieta occidental, DO) a ratas WT y Tg+/- desde los 35 días hasta los 6 meses de edad, provocó, a nivel periférico, la inducción de un síndrome metabólico y a nivel del hipocampo, la disminución de parámetros bioenergéticos presinápticos. En cambio, la DO empeoró únicamente el deterioro cognitivo ya exhibido en las ratas Tg+/-, a través del aumento en los niveles de monómeros y oligómeros de A?, aparición de depósitos de una isoforma de A? altamente neurotóxica (A?N3(pE)) en neuronas piramidales e interneuronas de la región CA1, alteración de vías neuroprotectoras gobernadas por la sirtuina-1 e incremento en la nitración de proteínas. Estos resultados en conjunto apoyan la noción de que la optimización del consumo de grasas y azúcares puede ser relevante para la prevención de EA, al menos en individuos con factores de riesgo genéticos de desarrollarla.\nDe la misma forma que en el hipocampo de las ratas Tg+/- de 6 meses de edad (in vivo), las neuronas primarias de ratas Tg+/+ DIV7 (in vitro) presentan déficits bioenergéticos tempranos asociados a la acumulación de iA? que son previos a la aparición de alteraciones a nivel ultraestructural. En las neuronas primarias, este déficit está relacionado con una alteración en un tipo de comunicación entre las mitocondrias y el retículo endoplásmico (RE) que favorece el transporte de lípidos desde el RE hacia la mitocondria, pudiendo así alterar la composición de las membranas y el ensamblado de los complejos de la cadena de transporte de electrones.\nEn conjunto, los resultados originales de esta tesis doctoral permitieron determinar que la disfunción bioenergética neuronal en etapas tempranas de la neuropatología característica de EA 1) está asociada al deterioro cognitivo, 2) puede ser modulada por un factor de riesgo modificable para EA que impacta negativamente sobre la cognición y 3) puede ser consecuencia de una alteración en el transporte de precursores lipídicos desde el RE hacia la mitocondria. Estas observaciones contribuyen a dilucidar las bases moleculares de la enfermedad en estadios tempranos para poder desarrollar eventuales estrategias terapéuticas específicas.
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Biológicas