Expresión de miRNAs en líneas celulares de Leucemia Mieloide Crónica expuestas a inhibidores de tirosina quinasa

• Autores: Freue, Julian Matias
• Año de publicación: 2021
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis de maestría
• Colaborador/a o director/a de tesis: Bianchini, Michele; Slavutsky, Irma; Larripa, Irene; Lazarowski, Alberto
• Materia: Leucemia mieloide crónica; Inhibidores de tirosina-quinasa; MicroARNs; Chronic myeloid leukemia; Tyrosine kinase inhibitors; MicroRNAs; Ciencias de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Chronic myeloid leukemia is a clonal disease of the bone marrow characterized by a genetic marker: the t (9; 22) translocation. This genetic event produces an oncoprotein (BCR-ABL1) with constitutive tyrosine kinase activity which, through the phosphorylation of adapter proteins, will produce an increase in proliferation and decrease in apoptosis of hematopoietic precursors. Given the extensive myeloid proliferation that patients present, hyperleukocytosis is usually generated, which leads to diagnosis of the disease.\nAlthough this initial genetic translocation was believed to be the only responsible for the pathology, nowadays, other additional molecular events are being investigated.\nThe hypothesis of the work is that one of these events could be an alteration in the expression of microRNAs since t (9; 22) generates genomic instability and consequently additional genetic alterations to BCR-ABL1. This alteration would be independent of the BCR-ABL1 leading to cure a low percentage of patients.\nThrough qPCR analysis of a group of microRNAs in two cell lines exposed to imatinib and nilotinib, this dependence was evaluated.\nIn K562 cell line, a down regulation was observed when exposed to both drugs, with a dose-dependent effect.\nIn the MEG01 cell line a conclusive pattern was not observed in the change of expression.\nThe work did not allow to confirm the independence of microRNAs expression from the tyrosine kinase activity of BCR-ABL1.
Fil: Freue, Julian Matias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
La leucemia mieloide crónica es una enfermedad clonal de la medula ósea caracterizada por un marcador genético: la translocación t(9;22). Dicho evento genético produce una oncoproteína (BCR-ABL1) con actividad de tirosina quinasa constitutiva, la cual mediante la fosforilación de proteínas adaptadoras producirá un incremento en la proliferación y disminución de la apoptosis de precursores hematopoyéticos. Dada la extensa proliferación mieloide que presentan los pacientes habitualmente se generan cuadros de hiperleucocitosis lo cual lleva a la sospecha diagnóstica.\nSi bien dicho evento genético inicial se creía que era el único responsable de la patología, hoy en día se investigan otros eventos moleculares adicionales capaces de perpetuar la leucemia.\nLa hipótesis del trabajo es que uno de esos eventos podría ser una alteración en la expresión de microRNAs dado que la t(9;22) genera inestabilidad genómica y, en consecuencia, alteraciones genéticas adicionales al BCR-ABL1. Dicha alteración seria independiente del BCR-ABL1 siendo la responsable de que la enfermedad solo logre curarse en un bajo porcentaje de pacientes.\nMediante una valoración por qPCR de un grupo de microRNAs en dos líneas celulares expuestas a los inhibidores de tirosina quinasa imatinib y nilotinib se valoró dicha dependencia.\nEn la línea K562 se observó una regulación en menos al exponerse a ambas drogas, con un efecto dosis dependiente.\nEn la línea MEG01 no se observó un patrón concluyente en el cambio de expresión.\nEl trabajo no permitió confirmar la independencia de la expresión de microRNAS de la actividad de tirosina quinasa del BCR- ABL1
Magíster de la Universidad de Buenos Aires en Biología Molecular Médica