Marcadores de susceptibilidad y de respuesta farmacogenética en Leucemia Mieloide Crónica

• Autores: Weich, Natalia
• Año de publicación: 2017
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Fundia, Ariela F.; Larripa, Irene B.
• Materia: LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA; INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA; POLIMORFISMOS; SUSCEPTIBILIDAD; FARMACOGENETICA; CHRONIC MYELOID LEUKEMIA; TYROSINE KINASE INHIBITORS; POLYMORPHISMS; SUSCEPTIBILITY; PHARMACOGENETICS
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La leucemia mieloide crónica (LMC) se caracteriza por el rearreglo BCR-ABL1 sin embargo no se conocen losfactores genéticosque pueden influir en el desarrollo de la enfermedad y en la respuesta al tratamiento. El objetivo de este trabajo fue evaluar diversos polimorfismos genéticos a fin de identificar nuevos marcadores de susceptibilidad y de respuesta farmacogenética en LMC. Se evaluaron 23 polimorfismos en los genes CYP1A1, CYP1B1, ABCB1, ABCC3, hOCT1, NQO2, GSTP1,GSTM1, GSTT1 y TP53en 141 pacientes con LMC bajo tratamiento con inhibidores de tirosina kinasas (ITKs). Se demostró que la combinación de los genotipos GSTP1-GG con GSTM1-nulo oGSTT1-nulo son factores de riesgo para la enfermedad y que el polimorfismo en TP53 es un factor protector. Por otro lado, se encontróque los polimorfismos en los genes NQO2, ABCB1y el haplotipo de NQO2, se asociaron con mal pronóstico ycon falta de respuesta a los ITKs.Además, los pacientes con 2 o más copias de GSTM1 mostraron peor respuesta al tratamiento.Por último, se determinó unscore genético estableciendo que los portadores de 3-4genotipos de riesgo de los genes CYP1B1, TP53, NQ02 y GSTP1 tienen significativamente menor sobrevida libre de eventos. A su vez, los portadores de 1-2genotipos de riesgo de los genesABCB1y GSTP1 tienen mayor riesgo de fallar al tratamiento.En conclusión, los resultados obtenidos sugieren que los polimorfismos evaluados son co-factores de susceptibilidad al desarrollo de LMC y además son biomarcadores con valor pronóstico y predictivo de la eficacia del tratamiento con ITKs.
Chronic myeloid leukemia (CML) is associated to BCR-ABL1 oncogene however genetic factors that may influences disease susceptibility and treatment response are still unknown. The aim of this study was to characterize several genetic polymorphisms in order to identify susceptibility and pharmacogenetic markers in CML. Genetic polymorphisms in CYP1A1, CYP1B1, ABCB1, ABCC3,hOCT1, NQO2, GSTP1, GSTM1, GSTT1 and TP53 genes were evaluated in 141 patients with CML treated with tyrosine kinase inhibitors (TKIs). The combinations of GSTP1-GG with GSTM1-null orGSTT1-null genotypes were risk factors for disease susceptibility but the polymorphism in TP53 has a protective role for CML development. Moreover, genetic polymorphisms in NQO2, ABCB1 and the haplotypes in NQO2, were associated with poor prognosis and lack of response to TKIs. In addition, patients with 2 or more copies of GSTM1showed worse treatment response. Finally, a genetic score was determined showing that patients with 3-4 risk genotypes of CYP1B1, TP53, NQ02 and GSTP1 genes had a significantly lower event free survival. Moreover, patients carrying 1-2 risk genotypes of ABCB1 and GSTP1 genes are more likely to fail TKI treatment. In conclusion, this study suggests that the genetic polymorphisms of these genes are involved in the disease susceptibility and are prognostic and predictive biomarkers of ITKs treatment efficacy.
Fil: Weich, Natalia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.