Desarrollo y evaluación de formulaciones de liberación sostenida de carvedilol para la optimización del control de la hipertensión arterial y el daño de órgano blanco

• Autores: Allo, Miguel Angel
• Año de publicación: 2024
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Chiappetta, Diego Andrés; Carranza, María Andrea; Höcht, Christian; Caniffi, Carolina; Buchholz, Bruno; Alfie, José
• Materia: Hipertensión; Presión arterial central; Variabilidad de la presión arterial; Carvediol; Formulaciones subcutáneas de liberación prolongada; Daño de órgano blanco; Ciencias de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Fil: Allo, Miguel Angel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
El enfoque clásico del tratamiento de la hipertensión arterial se basó en la reducción de los valores de presión arterial sistólica periférica o braquial, como objetivo principal con el fin de disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores. En los últimos años, se ha comprobado que algunos agentes antihipertensivos ofrecen menor cardioprotección que otros, pese a lograr una reducción similar de la presión arterial sistólica braquial. Específicamente, estudios clínicos que compararon el tratamiento con ?-bloqueantes respecto del de inhibidores del sistema renina angiotensina o bloqueantes cálcicos en pacientes con hipertensión arterial, han reportado una mayor incidencia de eventos cardiovasculares mayores en pacientes tratados con ?-bloqueantes, particularmente atenolol, en comparación con los otros antihipertensivos, a pesar de una disminución similar en los valores de presión arterial sistólica periférica. La menor cardioprotección de los ?-bloqueantes fue atribuida a su capacidad reducida de atenuar la presión arterial central y su variabilidad.\nPor estas razones, los ?-bloqueante fueron relegados a una de las últimas líneas de tratamiento en pacientes con diagnóstico de hipertensión arterial no complicada. Sin embargo, la extrapolación de la reducida cardioprotección de ?-bloqueantes no vasodilatadores, como el atenolol, a agentes de tercera generación con acciones vasodilatadoras y pleiotrópicas, entre los que se destaca el carvedilol, es controversial. En estudios previos de nuestro laboratorio hemos demostrado que el tratamiento oral con carvedilol es más efectivo que atenolol en la reducción del daño de órgano blanco en ratas espontáneamente hipertensas, en parte como resultado de una mayor capacidad de reducir la presión arterial central y su variabilidad de corto plazo. A pesar de poseer múltiples beneficios, el carvedilol posee una baja biodisponibilidad oral y una corta vida media, características farmacocinéticas que limitan su capacidad de aportar un efecto antihipertensivo sostenido con las formulaciones clásicas.\nTeniendo en cuenta estos antecedentes, el objetivo de este trabajo fue desarrollar diferentes formulaciones subcutáneas de carvedilol de tipo depot, con la finalidad de lograr una liberación sostenida del principio activo que permita obtener perfiles plasmáticos estables de manera tal de reducir la variabilidad de la presión arterial y el daño de órgano blanco asociado al estado hipertensivo. Además, se planteó la comparación farmacocinética, farmacodinámica y cardioprotectora de estos sistemas subcutáneos con una dispersión nanomicelar de carvedilol administración oral.\nSe desarrollaron implantes subcutáneos de carvedilol, compuestos por poli-epsilon-caprolactama ± SoluPlus®, y sistemas microparticulados de poli-epsilon-caprolactama. Las formulaciones se caracterizaron desde un punto de vista farmacotécnico, evaluándose la capacidad de liberación in vitro, además de los los perfiles de liberación in vivo. Considerando los resultados obtenidos en los estudios preliminares, se comparó el perfil farmacocinético, la respuesta hemodinámica y la capacidad de protección frente al daño de órgano blanco del tratamiento crónico durante 8 semanas con implante subcutáneo, inyección subcutánea de micropartículas y administración oral de una dispersión nanomicelar de Soluplus® conteniendo carvedilol en ratas espontáneamente hipertensas (SHR). A lo largo del tratamiento, los niveles plasmáticos de carvedilol fueron analizados mediante cromatografía líquida y la respuesta hemodinámica a partir de la medición de la presión arterial sistólica indirecta mediante el método de tail-cuff. Al finalizar el tratamiento, se determinaron parámetros ecocardiográficos y se analizó el efecto del tratamiento sobre la presión arterial carotídea. Se determinó la expresión cuantitativa de los marcadores moleculares de inflamación y fibrosis, interleucina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-?), y factor de crecimiento transformante beta (TGF-?) mediante la técnica de Western-Blot. Se calculó el índice de hipertrofia ventricular izquierdo y el grado de fibrosis ventricular y aórtica mediante análisis histológicos utilizando la tinción de Sirius-Red. El área de los cardiomiocitos y el espesor de la túnica media aórtica fueron determinados en preparados histológicos teñidos con hematoxilina-eosina.\nLos resultados obtenidos evidenciaron que el tratamiento con todas las formulaciones subcutáneas permitió obtener niveles plasmáticos relativamente estables durante el transcurso del tratamiento crónico. Resultados preliminares indicaron que la formulación de implantes formulados con PCL:Soluplus®:carvedilol en una proporción 150:50:100 mg representó el implante que aportó un perfil plasmático de carvedilol con menor variación. Los perfiles más estables se obtuvieron luego de la inyección subcutánea de una formulación microparticulada compuesta de PCL y carvedilol en una proporción 5:1.\nDurante el tratamiento crónico a lo largo de 8 semanas, todas las formulaciones fueron eficaces en reducir la presión arterial sistólica indirecta, obteniéndose reducciones de hasta 40% con respecto al valor basal y en comparación con el grupo control. Las formulaciones de implantes y micropartículas conteniendo carvedilol demostraron además ser efectivas en la reducción de la presión arterial carotídea central y su variabilidad de corto plazo. El tratamiento con las diferentes formulaciones de carvedilol logró disminuir la expresión de marcadores moleculares de daño de órgano blanco en el ventrículo izquierdo en comparación con el grupo control, evidenciándose una tendencia hacia una mayor reducción con la formulación microparticulada. En lo que respecta al daño de órgano blanco en el ventrículo izquierdo, se observaron resultados similares, evidenciándose una atenuación en el desarrollo de fibrosis ventricular izquierda, una reducción en el índice de hipertrofia ventricular izquierda, una normalización de los parámetros ecocardiográficos, y una reducción en el área de cardiomiocitos. A nivel aórtico, el tratamiento con carvedilol logró atenuar el desarrollo de fibrosis y la hipertrofia de la túnica media aórtica en comparación con el grupo control. La reducción en el daño de órgano blanco en ambos órganos diana fue superior en los animales que recibieron el tratamiento con micropartículas de carvedilol.\nEstos resultados permiten concluir que el tratamiento de la hipertensión arterial con carvedilol puede ser optimizado mediante el desarrollo de formulaciones subcutáneas de tipo depot, las cuales permiten una liberación sostenida del principio activo y un mayor control de la variabilidad de la presión arterial. Como resultado del mejor perfil hemodinámico, en especial, las micropartículas compuestas de PCL y carvedilol han demostrado reducir en mayor medida los marcadores de daño de órgano blanco asociado a la hipertensión experimental en comparación con una dispersión nanomicelar de carvedilol de administración oral.
Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Farmacéuticas