Análisis molecular de la cohorte Argentina afectada con distrofinopatía : diagnóstico, asesoramiento genético y caracterización del gen DMD

• Autores: Luce, Leonela Natalia
• Año de publicación: 2018
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Giliberto, Florencia; Flichman, Diego; Reyes Toso, Carlos; Larripa, Irene
• Materia: Distrofinopatías; MLPA; Secuenciación de exoma completo; Desarrollo turmogénico; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Dystrophinopathies are monogenic recessive diseases linked to the X chromosome and caused by mutations in the DMD gene. This work main objective was to perform a genetic/molecular characterization of the DMD gene. Identifying the molecular alteration is key step for the confirmation of the presumptive clinical diagnosis, the establishment of the patient?s prognosis and the determination of the mutation-dependent therapeutic strategy more suitable for each individual. However, providing a complete genetic counseling to the affected families using carrier screening, prenatal and preimplantation studies remains being necessary in order to avoid the birth of new affected children. In this thesis, 200 boys with presumptive clinical diagnosis of Dystrophinopathy and 12 symptomatic women were analyzed, resulting in confirmation of the disease in 71.7% (152/212). Furthermore, prognosis was established, candidates for the available therapies were identified and the detected mutations were characterized. Regarding carrier status, 69/240 (28.8%) women were established as carriers while 132/240 (55%) were discarded. From the 15 prenatal studies performed: 7 were discarded of being affected, 4 females resulted non-carriers and 3 carriers. On the other hand, here was demonstrated that dystrophin expression is altered in non-myogenic tumors, corroborating the new physiopathological implication of the DMD gene in tumor development.
Fil: Luce, Leonela Natalia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
Las Distrofinopatías son enfermedades monogénicas, recesivas ligadas al X, originadas por mutaciones en el gen DMD. El objetivo principal del trabajo consistió en realizar una caracterización genética/molecular del gen DMD. La identificación de la alteración molecular resulta clave para la confirmación del diagnóstico clínico presuntivo, establecer la prognosis del paciente y establecer la estrategia terapéutica mutación-dependiente que se adecúe a cada caso particular. No obstante, continúa siendo necesario brindar un completo asesoramiento genético a las familias afectadas empleando estudios de detección de portadores, prenatales y preimplantatorios de modo de evitar el nacimiento de varones enfermos. En este trabajo fueron analizados 200 varones con diagnóstico clínico de Distrofinopatía y 12 mujeres con sintomatología, corroborándose el cuadro en el 71,7% (152/212). Se estableció la prognosis, identificó a los candidatos para las terapias disponibles y caracterizaron las mutaciones halladas. Se estableció el estado de portadora de 69/240 (28,8%) mujeres y se descartó a 132/240 (55%). Se realizaron 15 estudios prenatales: 7 descartados de ser afectados, 4 no portadoras y 3 portadoras. Pudimos además demostrar que la expresión de distrofina se encuentra alterada en tumores no miogénicos, corroborando la implicancia fisiopatológica del gen DMD en el desarrollo tumoral.
Ciencias de la salud
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica