Diagnóstico de precisión en trombocitopenias hereditarias: descripción en 22 familias
- Autores
- Kamiya, Laureano Julian; Ganiewich, Daiana; Marta, Rosana Fernanda; de Luca, Geraldine; Goette, Nora Paula; Basak, N.; Veber, S.; Donato, Hugo Sebastian; Negro, Fernando Javier; Altuna, D.; Martí, Analía; Arrieta, M.; Lagrotta, P.; Solorzano, R.; Llera, Andrea Sabina; Heller, Paula Graciela; Glembotsky, Ana Claudia
- Año de publicación
- 2023
- Idioma
- español castellano
- Tipo de recurso
- documento de conferencia
- Estado
- versión publicada
- Descripción
- Las trombocitopenias hereditarias (TH) son un grupo heterogéneo de desórdenes causados por defectos en genes involucrados en la producción y función de las plaquetas. Aunque se han identificado alrededor de 50 genes causales, una gran proporción de casos queda sin diagnóstico aún luego de la aplicación de paneles NGS que incluyen todos los genes conocidos. Esto se debe en parte a que algunas de las variantes identificadas, potencialmente responsables del fenotipo, son clasificadas como de significado incierto (VUS), lo cual no permite definir el diagnóstico genético. En este trabajo describimos nuestra experiencia en el diagnóstico de TH después de la implementación del NGS aplicando la secuenciación exómica (WES) seguida de un panel génico virtual, haciendo hincapié en el hallazgo de VUS. Se incluyeron 22 familias (n=42 pacientes) luego de brindar el consentimiento informado de acuerdo con los requerimientos éticos. Se efectuó la caracterización clínica y el estudio del fenotipo plaquetario. Se realizó WES utilizando Illumina (Macrogen Korea). A nivel local, se llevó a cabo el llamado y anotación de las variantes mediante herramientas bioinformáticas y se llevó a cabo el curado de las variantes halladas utilizando un panel virtual de 48 genes causales de TH. Las variantes se clasificaron en patogénicas, benignas o VUS en base a criterios establecidos por el ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics), basados en la frecuencia alélica, análisis funcional, predicciones in-silico, la relación con el fenotipo y la segregación familiar, la cual se evaluó por secuenciación de Sanger. Se encontraron 22 variantes en 11 genes: MYH9, NBEAL2, WAS, GP1BA, GP1BB, ACTN1, ANKRD26, RUNX1, IKZF5, ITGB3, ITGA2B, 7 resultaron nóveles. Ocho variantes fueron clasificadas como patogénicas (P) y 9 como probablemente patogénicas (LP), resultando en una tasa de diagnóstico del 68 %: desórden relacionado al gen MYH9, 6 familias; Síndrome de Plaquetas Grises, 3; Bernard-Soulier monoalélico, 3; Wiskott- Aldrich, 1; Trombocitopenia relacionada (Tr) a ACTN1, 1 y Tr-ANKRD26, 1. En 3 familias no se detectaron variantes, aún luego de evaluar el exoma completo. Se encontraron 5 VUS heterocigotas de tipo missense en otras 4 familias (18%), (Tabla 1). Mientras que en 1 familia (IV) el significado de las 2 VUS halladas no resulta claro, en las 3 restantes, existe una alta sospecha de que estas VUS sean responsables del fenotipo, aunque la evidencia reunida por la sumatoria de criterios ACMG resultó insuficiente para rotularlas como P/LP, por lo que no se pudo definir el diagnóstico. En el caso de la VUS en el RUNX1, se constató la desregulación de la expresión de moléculas blanco de este factor de transcripción en plaquetas (citometría de flujo y qPCR), incluyendo disminución de la glicoproteina Ia, el receptor MPL y la cadena regulatoria de la miosina y aumento de miosina 10, reforzando la posible patogenicidad de esta variante. Definir el significado de la VUS en el RUNX1 es particularmente importante considerando que las variantes patogénicas en este gen se asocian a un alto riesgo de transformación leucémica. En conclusión, la combinación de la caracterización clínica, el fenotipo plaquetario y el NGS resultó fundamental para el diagnóstico de las TH, siendo nuestra tasa de diagnóstico favorable en comparación a otros centros a nivel global. El hallazgo de VUS en nuestra cohorte refleja las limitaciones inherentes a las estrategias de curado de variantes y el dilema diagnóstico que plantea la detección de este tipo de variantes. Dar a conocer estas variantes a la comunidad científica mediante su inclusión en bases de datos genómicas facilitará el futuro curado de las mismas y contribuirá a establecer su implicancia clínica, contribuyendo al diagnóstico personalizado de las TH.
Fil: Kamiya, Laureano Julian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
Fil: Ganiewich, Daiana. Fundación Instituto Leloir; Argentina
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Fil: Basak, N.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina
Fil: Veber, S.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños Pedro Elizalde (ex Casa Cuna); Argentina
Fil: Donato, Hugo Sebastian. Hospital Municipal del Niño de San Justo ; Municipalidad de la Matanza (buenos Aires);
Fil: Negro, Fernando Javier. No especifíca;
Fil: Altuna, D.. Hospital Italiano; Argentina
Fil: Martí, Analía. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic; Argentina
Fil: Arrieta, M.. Ministerio de Salud Publica. - Gobierno de la Provincia de San Juan. Ministerio de Salud Publica.; Argentina
Fil: Lagrotta, P.. Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas.; Argentina
Fil: Solorzano, R.. Provincia de Tucuman. Ministerio de Salud. Sistema Provincial de Salud. Hospital del Ni?o Jesus; Argentina
Fil: Llera, Andrea Sabina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina
Fil: Heller, Paula Graciela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
Fil: Glembotsky, Ana Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
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Mar del Plata
Argentina
Sociedad Argentina de Hematología - Materia
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Esto se debe en parte a que algunas de las variantes identificadas, potencialmente responsables del fenotipo, son clasificadas como de significado incierto (VUS), lo cual no permite definir el diagnóstico genético. En este trabajo describimos nuestra experiencia en el diagnóstico de TH después de la implementación del NGS aplicando la secuenciación exómica (WES) seguida de un panel génico virtual, haciendo hincapié en el hallazgo de VUS. Se incluyeron 22 familias (n=42 pacientes) luego de brindar el consentimiento informado de acuerdo con los requerimientos éticos. Se efectuó la caracterización clínica y el estudio del fenotipo plaquetario. Se realizó WES utilizando Illumina (Macrogen Korea). A nivel local, se llevó a cabo el llamado y anotación de las variantes mediante herramientas bioinformáticas y se llevó a cabo el curado de las variantes halladas utilizando un panel virtual de 48 genes causales de TH. Las variantes se clasificaron en patogénicas, benignas o VUS en base a criterios establecidos por el ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics), basados en la frecuencia alélica, análisis funcional, predicciones in-silico, la relación con el fenotipo y la segregación familiar, la cual se evaluó por secuenciación de Sanger. Se encontraron 22 variantes en 11 genes: MYH9, NBEAL2, WAS, GP1BA, GP1BB, ACTN1, ANKRD26, RUNX1, IKZF5, ITGB3, ITGA2B, 7 resultaron nóveles. Ocho variantes fueron clasificadas como patogénicas (P) y 9 como probablemente patogénicas (LP), resultando en una tasa de diagnóstico del 68 %: desórden relacionado al gen MYH9, 6 familias; Síndrome de Plaquetas Grises, 3; Bernard-Soulier monoalélico, 3; Wiskott- Aldrich, 1; Trombocitopenia relacionada (Tr) a ACTN1, 1 y Tr-ANKRD26, 1. En 3 familias no se detectaron variantes, aún luego de evaluar el exoma completo. Se encontraron 5 VUS heterocigotas de tipo missense en otras 4 familias (18%), (Tabla 1). Mientras que en 1 familia (IV) el significado de las 2 VUS halladas no resulta claro, en las 3 restantes, existe una alta sospecha de que estas VUS sean responsables del fenotipo, aunque la evidencia reunida por la sumatoria de criterios ACMG resultó insuficiente para rotularlas como P/LP, por lo que no se pudo definir el diagnóstico. En el caso de la VUS en el RUNX1, se constató la desregulación de la expresión de moléculas blanco de este factor de transcripción en plaquetas (citometría de flujo y qPCR), incluyendo disminución de la glicoproteina Ia, el receptor MPL y la cadena regulatoria de la miosina y aumento de miosina 10, reforzando la posible patogenicidad de esta variante. Definir el significado de la VUS en el RUNX1 es particularmente importante considerando que las variantes patogénicas en este gen se asocian a un alto riesgo de transformación leucémica. En conclusión, la combinación de la caracterización clínica, el fenotipo plaquetario y el NGS resultó fundamental para el diagnóstico de las TH, siendo nuestra tasa de diagnóstico favorable en comparación a otros centros a nivel global. El hallazgo de VUS en nuestra cohorte refleja las limitaciones inherentes a las estrategias de curado de variantes y el dilema diagnóstico que plantea la detección de este tipo de variantes. Dar a conocer estas variantes a la comunidad científica mediante su inclusión en bases de datos genómicas facilitará el futuro curado de las mismas y contribuirá a establecer su implicancia clínica, contribuyendo al diagnóstico personalizado de las TH.Fil: Kamiya, Laureano Julian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; ArgentinaFil: Ganiewich, Daiana. 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Se efectuó la caracterización clínica y el estudio del fenotipo plaquetario. Se realizó WES utilizando Illumina (Macrogen Korea). A nivel local, se llevó a cabo el llamado y anotación de las variantes mediante herramientas bioinformáticas y se llevó a cabo el curado de las variantes halladas utilizando un panel virtual de 48 genes causales de TH. Las variantes se clasificaron en patogénicas, benignas o VUS en base a criterios establecidos por el ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics), basados en la frecuencia alélica, análisis funcional, predicciones in-silico, la relación con el fenotipo y la segregación familiar, la cual se evaluó por secuenciación de Sanger. Se encontraron 22 variantes en 11 genes: MYH9, NBEAL2, WAS, GP1BA, GP1BB, ACTN1, ANKRD26, RUNX1, IKZF5, ITGB3, ITGA2B, 7 resultaron nóveles. 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En el caso de la VUS en el RUNX1, se constató la desregulación de la expresión de moléculas blanco de este factor de transcripción en plaquetas (citometría de flujo y qPCR), incluyendo disminución de la glicoproteina Ia, el receptor MPL y la cadena regulatoria de la miosina y aumento de miosina 10, reforzando la posible patogenicidad de esta variante. Definir el significado de la VUS en el RUNX1 es particularmente importante considerando que las variantes patogénicas en este gen se asocian a un alto riesgo de transformación leucémica. En conclusión, la combinación de la caracterización clínica, el fenotipo plaquetario y el NGS resultó fundamental para el diagnóstico de las TH, siendo nuestra tasa de diagnóstico favorable en comparación a otros centros a nivel global. El hallazgo de VUS en nuestra cohorte refleja las limitaciones inherentes a las estrategias de curado de variantes y el dilema diagnóstico que plantea la detección de este tipo de variantes. Dar a conocer estas variantes a la comunidad científica mediante su inclusión en bases de datos genómicas facilitará el futuro curado de las mismas y contribuirá a establecer su implicancia clínica, contribuyendo al diagnóstico personalizado de las TH. Fil: Kamiya, Laureano Julian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina Fil: Ganiewich, Daiana. Fundación Instituto Leloir; Argentina Fil: Marta, Rosana Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina Fil: de Luca, Geraldine. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina Fil: Goette, Nora Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina Fil: Basak, N.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina Fil: Veber, S.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños Pedro Elizalde (ex Casa Cuna); Argentina Fil: Donato, Hugo Sebastian. Hospital Municipal del Niño de San Justo ; Municipalidad de la Matanza (buenos Aires); Fil: Negro, Fernando Javier. No especifíca; Fil: Altuna, D.. Hospital Italiano; Argentina Fil: Martí, Analía. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic; Argentina Fil: Arrieta, M.. Ministerio de Salud Publica. - Gobierno de la Provincia de San Juan. Ministerio de Salud Publica.; Argentina Fil: Lagrotta, P.. Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas.; Argentina Fil: Solorzano, R.. Provincia de Tucuman. Ministerio de Salud. Sistema Provincial de Salud. Hospital del Ni?o Jesus; Argentina Fil: Llera, Andrea Sabina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: Heller, Paula Graciela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina Fil: Glembotsky, Ana Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina XXVI Congreso Argentino de Hematología Mar del Plata Argentina Sociedad Argentina de Hematología |
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Las trombocitopenias hereditarias (TH) son un grupo heterogéneo de desórdenes causados por defectos en genes involucrados en la producción y función de las plaquetas. Aunque se han identificado alrededor de 50 genes causales, una gran proporción de casos queda sin diagnóstico aún luego de la aplicación de paneles NGS que incluyen todos los genes conocidos. Esto se debe en parte a que algunas de las variantes identificadas, potencialmente responsables del fenotipo, son clasificadas como de significado incierto (VUS), lo cual no permite definir el diagnóstico genético. En este trabajo describimos nuestra experiencia en el diagnóstico de TH después de la implementación del NGS aplicando la secuenciación exómica (WES) seguida de un panel génico virtual, haciendo hincapié en el hallazgo de VUS. Se incluyeron 22 familias (n=42 pacientes) luego de brindar el consentimiento informado de acuerdo con los requerimientos éticos. Se efectuó la caracterización clínica y el estudio del fenotipo plaquetario. Se realizó WES utilizando Illumina (Macrogen Korea). A nivel local, se llevó a cabo el llamado y anotación de las variantes mediante herramientas bioinformáticas y se llevó a cabo el curado de las variantes halladas utilizando un panel virtual de 48 genes causales de TH. Las variantes se clasificaron en patogénicas, benignas o VUS en base a criterios establecidos por el ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics), basados en la frecuencia alélica, análisis funcional, predicciones in-silico, la relación con el fenotipo y la segregación familiar, la cual se evaluó por secuenciación de Sanger. Se encontraron 22 variantes en 11 genes: MYH9, NBEAL2, WAS, GP1BA, GP1BB, ACTN1, ANKRD26, RUNX1, IKZF5, ITGB3, ITGA2B, 7 resultaron nóveles. Ocho variantes fueron clasificadas como patogénicas (P) y 9 como probablemente patogénicas (LP), resultando en una tasa de diagnóstico del 68 %: desórden relacionado al gen MYH9, 6 familias; Síndrome de Plaquetas Grises, 3; Bernard-Soulier monoalélico, 3; Wiskott- Aldrich, 1; Trombocitopenia relacionada (Tr) a ACTN1, 1 y Tr-ANKRD26, 1. En 3 familias no se detectaron variantes, aún luego de evaluar el exoma completo. Se encontraron 5 VUS heterocigotas de tipo missense en otras 4 familias (18%), (Tabla 1). Mientras que en 1 familia (IV) el significado de las 2 VUS halladas no resulta claro, en las 3 restantes, existe una alta sospecha de que estas VUS sean responsables del fenotipo, aunque la evidencia reunida por la sumatoria de criterios ACMG resultó insuficiente para rotularlas como P/LP, por lo que no se pudo definir el diagnóstico. En el caso de la VUS en el RUNX1, se constató la desregulación de la expresión de moléculas blanco de este factor de transcripción en plaquetas (citometría de flujo y qPCR), incluyendo disminución de la glicoproteina Ia, el receptor MPL y la cadena regulatoria de la miosina y aumento de miosina 10, reforzando la posible patogenicidad de esta variante. Definir el significado de la VUS en el RUNX1 es particularmente importante considerando que las variantes patogénicas en este gen se asocian a un alto riesgo de transformación leucémica. En conclusión, la combinación de la caracterización clínica, el fenotipo plaquetario y el NGS resultó fundamental para el diagnóstico de las TH, siendo nuestra tasa de diagnóstico favorable en comparación a otros centros a nivel global. El hallazgo de VUS en nuestra cohorte refleja las limitaciones inherentes a las estrategias de curado de variantes y el dilema diagnóstico que plantea la detección de este tipo de variantes. Dar a conocer estas variantes a la comunidad científica mediante su inclusión en bases de datos genómicas facilitará el futuro curado de las mismas y contribuirá a establecer su implicancia clínica, contribuyendo al diagnóstico personalizado de las TH. |
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