Estudio de la combinación de temozolomida con inhibidores de la producción de óxido nítrico para el tratamiento de glioblastoma

• Autores: Hincapié Arias, Elsa Lourdes
• Año de publicación: 2023
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis de maestría
• Colaborador/a o director/a de tesis: Belgorosky, Denise; Eiján, Ana María; Perez Castro, Carolina; Richardson, Guillermo V.; Segatori, Valeria
• Materia: iNOS; Glioblastoma
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Fil: Hincapié Arias, Elsa Lourdes. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
El glioblastoma (GBM) es el tumor primario maligno más frecuente y agresivo del sistema nervioso central (SNC). A pesar del tratamiento de resección quirúrgica máxima, quimioterapia con el alquilante del ADN, temozolomida (TMZ), y radioterapia, la sobrevida media posterior al diagnóstico no supera los 2 años. Se ha propuesto que las células madre tumorales (CSC o cancer stem cells) son las causantes de las recaídas tumorales y las resistencias a la terapia. Se ha reportado también que las células del GBM tienen la característica plástica de transicionar entre diferentes estados celulares: estado parecido al progenitor oligodendrocítico, estado parecido al progenitor neuronal, estado parecido al astrocítico y estado parecido al mesenquimal [1].\nEntre varios elementos importantes intrínsecos del tumor y extrínsecos del entorno gliomal, el óxido nítrico (NO) es un radical libre que se ha asociado a la mantención del nicho pluripotente del GBM. Resultados previos muestran que la mayor expresión de su productora, la enzima óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), se relacionan con un mayor grado de malignidad en varios tipos tumorales, incluidos los gliomas [2].\nEn este trabajo se investigó el efecto del inhibidor de iNOS, S-metil-iso-tiourea (SMT), solo y en combinación con la quimioterapia convencional, TMZ, en líneas celulares de GBM murina (GL26) y humanas (LN229, U251, U87), en 3 ámbitos celulares: el ámbito del nicho más diferenciado (en cultivo 2D?monocapa y en cultivo 3D?esferoides), el ámbito del nicho pluripotente (en cultivo 3D?esferas) y el ámbito de la transición epitelial?mesenquimática (TEM). Se observó que la combinación del inhibidor de iNOS (SMT) con la quimioterapia convencional (TMZ) en el nicho más diferenciado no tiene distinción significativa versus la TMZ sola. Sin embargo, tanto el inhibidor de iNOS (SMT) por sí solo, como su combinación con TMZ, ofrecieron una reducción significativa del nicho pluripotente versus la TMZ sola. Se observó también un efecto interesante del inhibidor de iNOS (SMT) en la TEM, donde hubo una tendencia a mantener las células en un estado más diferenciado y a estimular una diferenciación en células más pluripotentes. Además, se obtuvieron varias líneas celulares a partir de cultivos de gliomas de pacientes de varios hospitales de Buenos Aires, donde se observó que aquellos gliomas de mayor grado tumoral mostraron gran sensibilidad a los tratamientos en el nicho pluripotente, especialmente al inhibidor de iNOS por sí solo; la combinación del inhibidor de iNOS con la quimioterapia convencional no muestra efectos mayores significativos a diferencia de las líneas celulares comerciales. El único caso donde se observó que el efecto reductor de la combinación se revertía fue con la única línea diagnosticada como glioma de bajo grado.\nLos resultados muestran que los efectos más inhibitorios utilizando el inhibidor de iNOS se relacionan con un mayor grado de malignidad tumoral, sugiriendo un impacto tanto en el nicho pluripotente como en la TEM.
Magíster de la Universidad de Buenos Aires en Biología Molecular Médica