AT 1 receptor blockade delays postlactational mammary gland involution: a novel role for the renin angiotensin system

• Autores: Nahmod, Karen Amelia; Walther, Thomas; Cambados, Nadia; Fernández, Natalia Brenda; Meiss, Roberto; Tappenbeck, Nils; Wang, Yong; Raffo, Diego Alejandro; Simian, Marina; Schwiebs, Anja; Pozner, Roberto Gabriel; Fuxman Bass, Juan Ignacio; Pozzi, Andrea Gabriela; Geffner, Jorge Raúl; Kordon, Edith Claudia; Schere Levy, Carolina Paula
• Año de publicación: 2012
• Idioma: inglés
• Tipo de recurso: artículo
• Materia: MMMARY GLAND; AT1; INVOLUTION; RAS
• Institución: Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas

Angiotensin II (AngII), the main effector peptide of the renin-angiotensin system (RAS), participates in multiple biological processes, including cell growth, apoptosis, and tissue remodeling. Since AngII activates, in different cell types, signal transducing pathways that are critical for mammary gland postlactational regression, we investigated the role of the RAS during this process. We found that exogenous administration of AngII in mammary glands of lactating Balb/c mice induced epithelium apoptosis [2.9±0.5% (control) vs. 9.6±1.1% (AngII); P < 0.001] and activation of the proapoptotic factor STAT3, an effect inhibited by irbesartan, an AT1 receptor blocker. Subsequently, we studied the expression kinetics of RAS components during involution. We found that angiotensin-converting enzyme (ACE) mRNA expression peaked 6 h after weaning (5.7-fold; P<0.01), while induction of angiotensinogen and AT1 and AT2 receptors expression was detected 96 h after weaning (6.2-, 10-, and 6.2-fold increase, respectively; P<0.01). To assess the role of endogenously generated AngII, mice were treated with losartan, an AT1 receptor blocker, during mammary involution. Mammary glands from losartan-treated mice showed activation of the survival factors AKT and BCL-XL, significantly lower LIF and TNF-α mRNA expression (P<0.05), reduced apoptosis [12.1±2.1% (control) vs. 4.8±0.7% (losartan); P<0.001] and shedding of epithelial cells, inhibition of MMP-9 activity in a dose-dependent manner (80%; P<0.05; with losartan IC50 value of 6.9 mg/kg/d] and lower collagen deposition and adipocyte invasion causing a delayed involution compared to vehicle-treated mice. Furthermore, mammary glands of forced weaned AT1A- and/or AT1B-deficient mice exhibited retarded apoptosis of epithelial cells [6.3±0.95% (WT) vs. 3.3±0.56% (AT1A/AT1B DKO); P<0.05] with remarkable delayed postlactational regression compared to wild-type animals. Taken together, these results strongly suggest that AngII, via the AT1 receptor, plays a major role in mouse mammary gland involution identifying a novel role for the RAS.
Fil: Nahmod, Karen Amelia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; Argentina
Fil: Walther, Thomas. Justus Liebig Universitat Giessen; Alemania
Fil: Cambados, Nadia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
Fil: Fernández, Natalia Brenda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
Fil: Meiss, Roberto. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; Argentina
Fil: Tappenbeck, Nils. Justus Liebig Universitat Giessen; Alemania. University of Hull; Reino Unido
Fil: Wang, Yong. Justus Liebig Universitat Giessen; Alemania. University of Hull; Reino Unido
Fil: Raffo, Diego Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; Argentina
Fil: Simian, Marina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; Argentina
Fil: Schwiebs, Anja. Justus Liebig Universitat Giessen; Alemania. University of Hull; Reino Unido
Fil: Pozner, Roberto Gabriel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; Argentina
Fil: Fuxman Bass, Juan Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; Argentina
Fil: Pozzi, Andrea Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
Fil: Geffner, Jorge Raúl. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; Argentina
Fil: Kordon, Edith Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
Fil: Schere Levy, Carolina Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina