Diseño, síntesis y evaluación biológica de agentes antiparasitarios

• Autores: Szajnman, Sergio Hernán
• Año de publicación: 2005
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Rodríguez, Juan Bautista
• Materia: MAL DE CHAGAS; TRYPANOSOMA CRUZI; ESCUALENO SINTETASA; FARNESIL PIROFOSFATO SINTETASA; BISFOSFONATOS
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El objetivo de la presente tesis fue la búsqueda de nuevos agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. La búsqueda se centró en dos blancos moleculares: escualeno sintetasa (SQS) y farnesil pirofosfato sintetasa (FPPS). Tomando como estructura de referencia a tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo, un potentísimo inhibidor de la actividad enzimática de SQS, se realizó un estudio exhaustivo de relación estructura química/actividad biológica (SAR) como inhibidor del crecimiento de Trypanosoma cruzi. Se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente distintas series de compuestos relacionados estructuralmente a tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo, nuestra droga líder. Por otro lado, se investigó el efecto distintos de bisfosfonatos derivados de ácidos grasos diseñados para actuar como inhibidores de la proliferación de T. cruzi. Algunas de estas drogas fueron potentes inhibidores contra la proliferación de la forma clínicamente relevante del parásito. Esta actividad celular correlacionó muy con la actividad enzimática exhibida hacia farnesil pirofosfato sintasa, enzima que fue confirmada como el blanco molecular de esta nueva clase de bisfosfonatos carentes de átomos de nitrógeno en su estructura. Finalmente, se estudió el comportamiento químico tanto de etilidenbisfosfonato tetraetilo como de su derivado epoxidado oxiranilidenbisfosfonato de tetraetilo como aceptores en reacciones de tipo Michael con diferentes nucleófilos. Se encontró que, en algunos casos, el primer compuesto experimentaba una pérdida de un grupo fosfonato, dependiendo de la naturaleza del nucleófilo. El segundo presentaba un inusual reodenamiento fosfonato-fosfato independientemente del nucleófilo utilizado. Se realizaron distintos estudios mecanísticos encontrándose evidencias que avalaban, dependiendo de las condiciones experimentales, o bien un mecanismo radicalario o un mecanismo polar.
The aim of the present Thesis was the search for new and safe chemotherapeutic agents against Chagas' disease. This investigation was focused on two main molecular targets: squalene synthetase (SQS) and farnesyl pyrophosphats synthetase (FPPS). Taken the chemical structure of 4-phenoxyphenoxyethyl thiocyanate as lead drug, which is a potent inhibitor of the enzymatic activity of SQS, a rigorous chemical structure/biological activity relationship (SAR) was established. A different series of different drugs structurally related to 4-phenoxyphenoxyethyl thiocyanate were designed, synthesized, and biologically evaluated agaisnt Trypanosoma cruzi. On the other hand, the effect of bisphosphonates derived from fatty acids as inhibitors of T. cruzi proliferation was investigated. Some of these drugs were potent growth inhibitors against the clinically more relevant form of the parasite. This cellular activity correlated quite well with the enzymatic activity exhibited by these drugs towards farnesyl pyrophosphate sinthasa, which was confirmed as the target of non nitrogencontaining bisphosphonates. Finally, ther chemical behavior of tetraethyl ethylidenebisphosphonate as well as the corresponding one for its epoxy derivative tetraethyl oxyranylidenbisphosphonate as acceptors in Michael type reactions with different nucleophiles was investigated. It was found that the former compound experienced a loss of a phosphonate group depending on the nature of the nucleophile. The latter one exhibited an unusual phosphonate-phosphate rearrangement regardless of the nature of the nucleophile. Different mechanistic studies were conducted. There were some evidences that supported either a radical or a polar mechanism, depending on the experimental conditions.
Fil: Szajnman, Sergio Hernán. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.