Diseño, síntesis y evaluación biológica de bisfosfonatos lineales como agentes antiparasitarios

Autores
Galaka, Tamila Pavlivna
Año de publicación
2021
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión publicada
Colaborador/a o director/a de tesis
Rodríguez, Juan Bautista
Szajnman, Sergio Hernán
Descripción
Los 2-alquil(amino)etil- y 2-alquil(tio)etil-1,1-bisfosfonatos lineales son potentes inhibidores de la proliferación tanto de Trypano- soma cruzi como de Toxoplasma gondii, los agentes etiológicos de la enfermedad de Chagas y la toxoplasmosis respectivamente. El mecanismo de acción primario de estos compuestos es la inhibición de la actividad enzimática en el rango nanomolar de farnesil difosfato sintetasa (FPPS), una enzima clave en la biosíntesis de isoprenoides. Estos bisfosfonatos se tomaron como estructuras de referencia. El objetivo de esta Tesis fue la optimización estructural de estos bisfosfonatos lineales con un átomo de nitrógeno o de azufre en la posición C–3 con la finalidad de obtener nuevos análogos con mayor potencia antiparasitaria. Por este motivo, se llevaron a cabo diversos estudios de relación estructura química–actividad biológica (SAR). En primer lugar, se estudió la influencia de reemplazar el átomo de hidrógeno de la posición C–1 por un átomo de flúor en la actividad antiparasitaria dando lugar a α-fluoro-2-alquil(amino)etil-1,1-bisfosfonatos. Estos derivados resultaron mayoritariamente libres de actividad antiparasitaria en células tanto de T. cruzi como en células de T. gondii. Sin embargo, fueron potentes inhibidores de la enzima blanco FPPS a concentraciones nanomolares. Estos resultados se atribuyeron a una farmacocinética deficiente aunque resultó muy útil para establecer un estudio riguroso de la SAR. En segundo lugar, se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente 1,1-bisfosfonatos conteniendo azufre con distintos estado de oxidación (sulfuro, sulfóxido y sulfona) en la posición C–3. En particular, ácido 1-[(n-decilsulfonil)etil]-1,1-bisfosfónico) resultó sumamente efectivo contra taquizoítos intracelulares de T. gondii exhibiendo valores de ED50 de 0,11 μM en la cepa hipervirulenta RH y con un índice de selectividad mayor que 2.000. Este compuesto también fue muy efectivo contra el agente responsable de la malaria, Plasmodium falciparum, otro parásito Apicomplexa. Además, resultó muy efectivo en ensayos in vivo en ratones infecta-dos con la cepa RH (ED50 = 0,02 mg/kg). Finalmente, se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente como inhibidores de la proliferación de amastigotes de T. cruzi una serie 2-alquil(amino)metil-1,1-bisfosfonatos, es decir, la posición del grupo amino estaba un carbono más cerca de la unidad gem–bisfosfonato. Estos compuestos no exhibieron actividad antiparasitaria en células de T. cruzi pero resultaron muy útiles para establecer, nuevamente, un estudio SAR exhaustivo.
Linear 2-alkyl(amino)ethyl- and 2-alkyl(thio)ethyl-1,1-bisphosphonates are potent growth inhibitors of both Trypanosoma cruzi and Toxoplasma gondii, the etiological agents of Chagas disease and toxoplasmosis, respectively. The primary mechanism of action of these compounds is the inhibition of the enzymatic activity of farnesil diphosphate synthetase (FPPS) at the low nanomolar range. FPPS is a key enzyme in the isoprenoid biosynthesis. These bisphosphonates were taken as reference structures. The primary objective of this Thesis was the structural optimization of these linear nitrogen- and sulfur-containing bisphosphonates with the nitrogen atom and the sulfur atom at the position 3 in order to obtain new analogues with higher antiparasitic potency. For this reason, various studies of chemical structure–biological activity (SAR) relationship were carried out. First, the influence of replacing the hydrogen atom at the C–1 position with a flurorine atom on the antiparasitic activity was studied giving rise to α-fluoro-2-alkyl(amino)ethyl-1,1-bisphosphonates. These derivatives were mostly free of antiparasitic activity in both T. cruzi cells and T. gondii cells. However, they were potent inhibitors of the target enzyme FPPS at nanomolar concentrations. These results were attributed to poor pharmacokinetic properties although they were very valuable in establishing a rigorous SAR study. Second, sulfur–containing 1,1 bisphosphonates with the sulfur atom with different oxidation state (sulfide, sulfoxide and sulfone) at the C–3 position were designed, synthesized and biologically evaluated. In particular, 1-[(n-decylsulfonyl)ethyl]-1,1-bisphosphonic acid turned out to be highly effective against intracellular tachyzoites of T. gondii exhibiting ED50 values of 0.11μM in the hypervirulent RH strain and with a selectivity index greater than 2,000. This compound was also very effective against the responsible agent for malaria, Plasmodium falciparum, which is another Apicomplexan parasite. In addition, it was very effective in in vivo assays in mice infected with the RH strain (ED50 = 0.02 mg/kg). Finally, a series 2-alkyl(amino)methyl-1,1-bisphosphonates were designed, synthesized and biologically evaluated as inhibitors of T. cruzi amastigotes, that is, the position of the amino group was a carbon closer to the gem–bisphosphonate unit. These compounds did not exhibit antiparasitic activity agaisnt T. cruzi cells but these results were very relevant to establish, once more, a comprehensive SAR study.
Fil: Galaka, Tamila Pavlivna. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.
Materia
BISFOSFONATOS
ENFERMEDAD DE CHAGAS
TOXOPLASMOSIS
TRYPANOSOMA CRUZI
TOXOPLASMA GONDII
FARNESIL DIFOSFATO SINTETASA
BISPHOSPHONATES
CHAGAS DISEASE
TOXOPLASMOSIS
TRYPANOSOMA CRUZI
TOXOPLASMA GONDII
FARNESYL DIPHOSPHATE SYNTASE
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar
Repositorio
Biblioteca Digital (UBA-FCEN)
Institución
Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
OAI Identificador
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El objetivo de esta Tesis fue la optimización estructural de estos bisfosfonatos lineales con un átomo de nitrógeno o de azufre en la posición C–3 con la finalidad de obtener nuevos análogos con mayor potencia antiparasitaria. Por este motivo, se llevaron a cabo diversos estudios de relación estructura química–actividad biológica (SAR). En primer lugar, se estudió la influencia de reemplazar el átomo de hidrógeno de la posición C–1 por un átomo de flúor en la actividad antiparasitaria dando lugar a α-fluoro-2-alquil(amino)etil-1,1-bisfosfonatos. Estos derivados resultaron mayoritariamente libres de actividad antiparasitaria en células tanto de T. cruzi como en células de T. gondii. Sin embargo, fueron potentes inhibidores de la enzima blanco FPPS a concentraciones nanomolares. Estos resultados se atribuyeron a una farmacocinética deficiente aunque resultó muy útil para establecer un estudio riguroso de la SAR. En segundo lugar, se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente 1,1-bisfosfonatos conteniendo azufre con distintos estado de oxidación (sulfuro, sulfóxido y sulfona) en la posición C–3. En particular, ácido 1-[(n-decilsulfonil)etil]-1,1-bisfosfónico) resultó sumamente efectivo contra taquizoítos intracelulares de T. gondii exhibiendo valores de ED50 de 0,11 μM en la cepa hipervirulenta RH y con un índice de selectividad mayor que 2.000. Este compuesto también fue muy efectivo contra el agente responsable de la malaria, Plasmodium falciparum, otro parásito Apicomplexa. Además, resultó muy efectivo en ensayos in vivo en ratones infecta-dos con la cepa RH (ED50 = 0,02 mg/kg). Finalmente, se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente como inhibidores de la proliferación de amastigotes de T. cruzi una serie 2-alquil(amino)metil-1,1-bisfosfonatos, es decir, la posición del grupo amino estaba un carbono más cerca de la unidad gem–bisfosfonato. Estos compuestos no exhibieron actividad antiparasitaria en células de T. cruzi pero resultaron muy útiles para establecer, nuevamente, un estudio SAR exhaustivo.Linear 2-alkyl(amino)ethyl- and 2-alkyl(thio)ethyl-1,1-bisphosphonates are potent growth inhibitors of both Trypanosoma cruzi and Toxoplasma gondii, the etiological agents of Chagas disease and toxoplasmosis, respectively. The primary mechanism of action of these compounds is the inhibition of the enzymatic activity of farnesil diphosphate synthetase (FPPS) at the low nanomolar range. FPPS is a key enzyme in the isoprenoid biosynthesis. These bisphosphonates were taken as reference structures. The primary objective of this Thesis was the structural optimization of these linear nitrogen- and sulfur-containing bisphosphonates with the nitrogen atom and the sulfur atom at the position 3 in order to obtain new analogues with higher antiparasitic potency. For this reason, various studies of chemical structure–biological activity (SAR) relationship were carried out. First, the influence of replacing the hydrogen atom at the C–1 position with a flurorine atom on the antiparasitic activity was studied giving rise to α-fluoro-2-alkyl(amino)ethyl-1,1-bisphosphonates. These derivatives were mostly free of antiparasitic activity in both T. cruzi cells and T. gondii cells. However, they were potent inhibitors of the target enzyme FPPS at nanomolar concentrations. These results were attributed to poor pharmacokinetic properties although they were very valuable in establishing a rigorous SAR study. Second, sulfur–containing 1,1 bisphosphonates with the sulfur atom with different oxidation state (sulfide, sulfoxide and sulfone) at the C–3 position were designed, synthesized and biologically evaluated. In particular, 1-[(n-decylsulfonyl)ethyl]-1,1-bisphosphonic acid turned out to be highly effective against intracellular tachyzoites of T. gondii exhibiting ED50 values of 0.11μM in the hypervirulent RH strain and with a selectivity index greater than 2,000. This compound was also very effective against the responsible agent for malaria, Plasmodium falciparum, which is another Apicomplexan parasite. In addition, it was very effective in in vivo assays in mice infected with the RH strain (ED50 = 0.02 mg/kg). Finally, a series 2-alkyl(amino)methyl-1,1-bisphosphonates were designed, synthesized and biologically evaluated as inhibitors of T. cruzi amastigotes, that is, the position of the amino group was a carbon closer to the gem–bisphosphonate unit. These compounds did not exhibit antiparasitic activity agaisnt T. cruzi cells but these results were very relevant to establish, once more, a comprehensive SAR study.Fil: Galaka, Tamila Pavlivna. Universidad de Buenos Aires. 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Linear 2-alkyl(amino)ethyl- and 2-alkyl(thio)ethyl-1,1-bisphosphonates are potent growth inhibitors of both Trypanosoma cruzi and Toxoplasma gondii, the etiological agents of Chagas disease and toxoplasmosis, respectively. The primary mechanism of action of these compounds is the inhibition of the enzymatic activity of farnesil diphosphate synthetase (FPPS) at the low nanomolar range. FPPS is a key enzyme in the isoprenoid biosynthesis. These bisphosphonates were taken as reference structures. The primary objective of this Thesis was the structural optimization of these linear nitrogen- and sulfur-containing bisphosphonates with the nitrogen atom and the sulfur atom at the position 3 in order to obtain new analogues with higher antiparasitic potency. For this reason, various studies of chemical structure–biological activity (SAR) relationship were carried out. First, the influence of replacing the hydrogen atom at the C–1 position with a flurorine atom on the antiparasitic activity was studied giving rise to α-fluoro-2-alkyl(amino)ethyl-1,1-bisphosphonates. These derivatives were mostly free of antiparasitic activity in both T. cruzi cells and T. gondii cells. However, they were potent inhibitors of the target enzyme FPPS at nanomolar concentrations. These results were attributed to poor pharmacokinetic properties although they were very valuable in establishing a rigorous SAR study. Second, sulfur–containing 1,1 bisphosphonates with the sulfur atom with different oxidation state (sulfide, sulfoxide and sulfone) at the C–3 position were designed, synthesized and biologically evaluated. In particular, 1-[(n-decylsulfonyl)ethyl]-1,1-bisphosphonic acid turned out to be highly effective against intracellular tachyzoites of T. gondii exhibiting ED50 values of 0.11μM in the hypervirulent RH strain and with a selectivity index greater than 2,000. This compound was also very effective against the responsible agent for malaria, Plasmodium falciparum, which is another Apicomplexan parasite. In addition, it was very effective in in vivo assays in mice infected with the RH strain (ED50 = 0.02 mg/kg). Finally, a series 2-alkyl(amino)methyl-1,1-bisphosphonates were designed, synthesized and biologically evaluated as inhibitors of T. cruzi amastigotes, that is, the position of the amino group was a carbon closer to the gem–bisphosphonate unit. These compounds did not exhibit antiparasitic activity agaisnt T. cruzi cells but these results were very relevant to establish, once more, a comprehensive SAR study.
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