Diseño, síntesis y evaluación biológica de agentes antiparasitarios - Szajnman, Sergio Hernán (2005)
El objetivo de la presente tesis fue la búsqueda de nuevos agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. La búsqueda se centró en dos blancos moleculares: escualeno sintetasa (SQS) y farnesil pirofosfato sintetasa (FPPS). Tomando como estructura de referencia a tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo, un potentísimo inhibidor de la actividad enzimática de SQS, se realizó un estudio exhaustivo de relación estructura química/actividad biológica (SAR) como inhibidor del crecimiento de Trypanosoma cruzi. Se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente distintas series de compuestos relacionados estructuralmente a tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo, nuestra droga líder. Por otro lado, se investigó el efecto distintos de bisfosfonatos derivados de ácidos grasos diseñados para actuar como inhibidores de la proliferación de T. cruzi. Algunas de estas drogas fueron potentes inhibidores contra la proliferación de la forma clínicamente relevante del parásito. Esta actividad celular correlacionó muy con la actividad enzimática exhibida hacia farnesil pirofosfato sintasa, enzima que fue confirmada como el blanco molecular de esta nueva clase de bisfosfonatos carentes de átomos de nitrógeno en su estructura. Finalmente, se estudió el comportamiento químico tanto de etilidenbisfosfonato tetraetilo como de su derivado epoxidado oxiranilidenbisfosfonato de tetraetilo como aceptores en reacciones de tipo Michael con diferentes nucleófilos. Se encontró que, en algunos casos, el primer compuesto experimentaba una pérdida de un grupo fosfonato, dependiendo de la naturaleza del nucleófilo. El segundo presentaba un inusual reodenamiento fosfonato-fosfato independientemente del nucleófilo utilizado. Se realizaron distintos estudios mecanísticos encontrándose evidencias que avalaban, dependiendo de las condiciones experimentales, o bien un mecanismo radicalario o un mecanismo polar.