Diseño de agentes antiparasitarios : optimización estructural de Wc-9

• Autores: Chao, María Noelia
• Año de publicación: 2018
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Rodríquez, Juan Bautista; Szajnman, Sergio Hernán
• Materia: WC-9; ENFERMEDAD DE CHAGAS; TOXOPLASMOSIS; TRYPANOSOMA CRUZI; TOXOPLASMA GONDII; ESCUALENO SINTETASA; WC-9; CHAGAS DISEASE; TOXOPLASMOSIS; TRYPANOSOMA CRUZI; TOXOPLASMA GONDII; SQUALENE SYNTHASE
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo, conocido como WC-9, es un potente inhibidor de la proliferación de Trypanosoma cruzi y Toxoplasma gondii, los agentes etiológicos del Mal de Chagas y la toxoplasmosis, respectivamente. Su mecanismo de acción involucra la eliminación de los esteroles endógenos, mediante un bloqueo específico de su síntesis de novo a nivel escualeno sintetasa de T. cruzi (TcSQS). Por este motivo, WC-9 es considerado una droga líder. El objetivo de esta Tesis fue la optimización estructural de la droga líder WC-9 con la finalidad de obtener nuevos análogos con mayor potencia antiparasitaria. En este sentido, se llevaron a cabo diversos estudios de relación estructura química-actividad biológica (SAR). En primer lugar, se analizó la influencia de la posición del anillo aromático monosustituido mediante la síntesis de tiociananto de 3-fenoxifenoxietilo y, posteriormente, se agregaron diversos sustituyentes (metoxilo, cloro, flúor, etc.) en dicho anillo con la finalidad de mejorar sus propiedades farmacocinéticas. En todos los casos se observaron variaciones poco significativas de la actividad antiparasitaria. En segundo lugar, se sintetizaron compuestos híbridos entre WC-9 y diversos bisfosfonatos. Siendo, estos últimos, inhibidores de la enzima farnesil pirofosfato sintetasa. Se encontró que el ácido 2-[3-(fenoxi)fenoxietiltio]etil-1,1-bisfosfónico era un potente inhibidor de la proliferación de T. gondii. Luego, se llevaron a cabo reemplazos isostéricos en el grupo tiocianato, encontrándose que el isóstero selenocianato de 3-fenoxifenoxietilo exhibía un ED50 dos órdenes de magnitud más potente contra T. cruzi que WC-9. Este hecho condujo a la síntesis de una familia de selenocianatos en donde se observaron valores de ED50 para T. cruzi entre uno y dos órdenes de magnitud menor que su correspondiente tiocianato. Además, se analizó la influencia del grupo nitrilo en la actividad inhibtoria mediante su reemplazo por un grupo trifluorometilo, encontrándose que el nitrilo forma parte del farmacofóro de la molécula. Finalmente, se estudió la influencia de la libertad conformacional de la cadena de etilo mediante la síntesis de análogos de cierre de anillo. De esta forma, se obtuvo el (±)-4-fenoxi-2-(selenocianatometil)-2,3-dihidrobenzofurano, el cual presentó un valor de ED50 dos órdenes de magnitud menor que la droga líder. Este hecho llevó a la búsqueda de una técnica que permitiera la separación de los enantiómeros para su posterior evaluación biológica.
Trypanosoma cruzi and Toxoplasma gondii proliferation, which are the etiologic agents of Chagas disease (American trypanosomiasis) and toxoplasmosis respectively. The mechanism of action of WC-9 involves the depletion of endogenous sterols, via a specific blocking of their de novo biosynthesis at the level of squalene synthase of T. cruzi (TcSQS). For that reason, WC-9 is considered as a lead drug. The purpose of this work was the structural optimization of the lead drug WC-9 in order to get new analogues exhibiting more effective antiparasitic activity. In this sense, a rigorous chemical structure-biological activity relationship study (SAR) was accomplished. First, we examined the influence of the position of the monosubstituted aromatic ring through the synthesis of 3-phenoxyphenoxyethyl thiocyanate and subsequently, different substituents (methoxy, chlorine, fluorine, etc.) were introduced into the ring in order to improve their pharmacokinetic properties. Minor variations of the antiparasitic activity were observed in all cases. Second, hybrid compounds were synthesized by linking bisphosphonates with WC-9. These compounds turned out to target farnesyl pyrophosphate synthase. It was found that 2-[3-(phenoxy)phenoxyethylthio]ethyl-1,1-bisphosphonic acid was a potent inhibitor of T. gondii proliferation. Then, isosteric replacements were carried out in the thiocyanate moiety, finding the isosteric analogue of WC-9, 3-phenoxyphenoxyethyl selenocyanate exhibited an ED50 two orders of magnitude more potent against T. cruzi than WC-9. This fact led to the synthesis of a family of selenocyanates where they showed ED50 values one and two orders of magnitude lower than their corresponding thiocyanates against T. cruzi. In addition, the influence of the nitrile group was studied by replacement it of trifluoromethyl group. It was found that the nitrile is part of the pharmacophore. Finally, conformationally restricted analogues of the ethyl aliphatic chain were studied. Therefore, (±)-5-phenoxy-2-(selenocyanatomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran emerged as a relevant lead reference exhibiting an ED50 value two orders of magnitude less than the lead drug WC-9. This finding led to the search for a technique that allowed the separation of enantiomers for further biological evaluation.
Fil: Chao, María Noelia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.