Estrategias de inmunoterapias contra tumores murinos durante el estado de inmunosupresión inducido por el tumor

• Autores: Chiarella, Paula
• Año de publicación: 2012
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Ruggiero, Raúl A.
• Materia: CELULAS DENDRITAS; FIBROSARCOMA MCC; INMUNOLOGIA TUMORAL; INFLAMACION SISTEMICA E INMUNOTERAPIA; DENDRITIC CELLS; MCC FIBROSARCOMA; ANTITUMOR RESPONSE; SYSTEMIC INFLAMMATION AND IMMUNOTHERAPY
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Aunque los animales pueden ser inmunizados contra el crecimiento de algunos tumores, la mayoría de los intentos por aplicar estas inmunoterapias paracausar la regresión en tumores humanos y de animales una vez que estos se encuentran establecidos no has sido exitosos, aun cuando los tumores son fuertemente inmunogénicos. En esta tesis, nosotros demostramos que el inicio de la refractariedad a los tratamientos inmunológicos coincidió con el comienzo de un estado de inmunosupresión conocido como “eclipse inmunológico” caracterizado por una pérdida o bloqueo de la respuesta inmune antitumoral después que el tumor ha superado cierto volumen crítico (500 mm3). A su vez, el inicio del eclipse se correspondió con el comienzo de un proceso de inflamación sistémica progresiva caracterizado por un aumento en el númerode neutrófilos circulantes y en bazo, un alto número células mieloidesinmaduras (GR1/CD11b) y una elevada concentración sérica de citoquínas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6, proteína C reactiva y proteína A Amieloide. En ratones portadores de tumor, la aplicación de una sola dosis (0.75 mg/Kg) de un corticoide sintético como la dexametasona (DX) redujosignificativamente los parámetros de inflamación sistémica y revirtiósimultáneamente el eclipse inmunológico, lo cual fue demostrado por larecuperación de ciertos indicadores de respuesta inmune antitumoral. Otrosdos tratamientos anti-inflamatorios (inodmetacina o receptor para TNF-α)revirtieron parcialmente el eclipse inmunológico, aunque el efecto no fue tanefectivo que el observado con DX. La reversión del eclipse inmunológico no fuesuficiente por si solo para inhibir el crecimiento de un tumor primario. Sinembargo, cuando usamos la estrategia de dos pasos inoculando DX pararevertir el eclipse inmunológico y células dendríticas (CDs) estimuladas conantígeno tumoral, como un Booster de inmunización, se observó una inhibiciónsignificativa tanto en el crecimiento de tumores establecidos como en célulasremanentes luego de una operación de un tumor grande establecido, a pesarde que la vacunación con CDs solamente no tuvo efecto o incluso, a veces,produjo un aumento del crecimiento tumoral. Asimismo, cuando a la estrategiade dos pasos le adicionamos un tratamiento adicional (transferencia pasiva delinfocitos näive o administración de ATRA), si bien se observó una mayorinhibición del crecimiento de los tumores, la sobrevida de los animales no fuesignificativa. Por lo tanto, los datos presentes en esta tesis demuestran que es necesario eliminar o mejorar el eclipse inmunológico como condición previa para permitir que una terapia inmunológica anti-tumoral pueda ser efectiva.
Although animals can be immunized against the growth of some tumorimplants, most of the attempts to use immunotherapy to cause the regression ofanimal and human tumors once they have become established have beendisappointing even when strongly immunogenic tumors were used as target. Inthis paper, we demonstrate that the failure to achieve an efficient immunologicaltreatment against an established strongly immunogenic murine fibrosarcomawas paralleled with the emergence of a state of immunologicalunresponsiveness (immunological eclipse) against tumor antigens observedwhen the tumor surpassed the critical size of 500 mm3. In turn, the onset of theimmunological eclipse was coincidental with the onset of a systemicinflammatory condition characterized by a high number of circulating andsplenic polymorphonucleated neutrophils displaying activation and myeloidsuppressor cell (Gr1/CD11b) and an increasing serum concentration of the proinflammatorycytokines TNF-α, IL-1β and IL-6 cytokines and C-reactive proteinand serum A amyloid phase acute proteins. Treatment of tumor-bearing micewith a single low dose (0.75 mg/kg) of the synthetic corticoid dexamethasone (DX) significantly reduced all the systemic inflammatory parameters andsimultaneously reversed the immunological eclipse. Two other antiinflammatorytreatments by using indomethacin or dimeric TNF-α receptor, alsopartially reversed the immunological eclipse although the effect was not asstriking as that observed with DX. The reversion of the immunological eclipsewas not enough on its own to inhibit the primary growing tumor. However, whenwe used the two-step strategy of inoculating DX to reverse the eclipse and thendendritic cells loaded with tumor antigens (CDs) as an immunization booster, asignificant inhibition of the growth of both established tumors and remnanttumor cells after excision of large established tumors was observed, despite thefact that the vaccination alone (CDs) had no effect or even enhanced tumorgrowth in certain circumstances. Also, when we add an additional treatment (passive transfer of naive lymphocytes or administration of ATRA), althoughthere was a greater inhibition of tumor growth, but survival was not significant. Therefore, these data that we present is based on the rationale that it isnecessary to eliminate or ameliorate the immunological eclipse as aprecondition to allow an otherwise ineffective anti-tumor immunological therapyto have a chance to be successful.
Fil: Chiarella, Paula. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.