Estrategias de inmunoterapias contra tumores murinos durante el estado de inmunosupresión inducido por el tumor - Chiarella, Paula (2012)
Aunque los animales pueden ser inmunizados contra el crecimiento de algunos tumores, la mayoría de los intentos por aplicar estas inmunoterapias paracausar la regresión en tumores humanos y de animales una vez que estos se encuentran establecidos no has sido exitosos, aun cuando los tumores son fuertemente inmunogénicos. En esta tesis, nosotros demostramos que el inicio de la refractariedad a los tratamientos inmunológicos coincidió con el comienzo de un estado de inmunosupresión conocido como “eclipse inmunológico” caracterizado por una pérdida o bloqueo de la respuesta inmune antitumoral después que el tumor ha superado cierto volumen crítico (500 mm3). A su vez, el inicio del eclipse se correspondió con el comienzo de un proceso de inflamación sistémica progresiva caracterizado por un aumento en el númerode neutrófilos circulantes y en bazo, un alto número células mieloidesinmaduras (GR1/CD11b) y una elevada concentración sérica de citoquínas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6, proteína C reactiva y proteína A Amieloide. En ratones portadores de tumor, la aplicación de una sola dosis (0.75 mg/Kg) de un corticoide sintético como la dexametasona (DX) redujosignificativamente los parámetros de inflamación sistémica y revirtiósimultáneamente el eclipse inmunológico, lo cual fue demostrado por larecuperación de ciertos indicadores de respuesta inmune antitumoral. Otrosdos tratamientos anti-inflamatorios (inodmetacina o receptor para TNF-α)revirtieron parcialmente el eclipse inmunológico, aunque el efecto no fue tanefectivo que el observado con DX. La reversión del eclipse inmunológico no fuesuficiente por si solo para inhibir el crecimiento de un tumor primario. Sinembargo, cuando usamos la estrategia de dos pasos inoculando DX pararevertir el eclipse inmunológico y células dendríticas (CDs) estimuladas conantígeno tumoral, como un Booster de inmunización, se observó una inhibiciónsignificativa tanto en el crecimiento de tumores establecidos como en célulasremanentes luego de una operación de un tumor grande establecido, a pesarde que la vacunación con CDs solamente no tuvo efecto o incluso, a veces,produjo un aumento del crecimiento tumoral. Asimismo, cuando a la estrategiade dos pasos le adicionamos un tratamiento adicional (transferencia pasiva delinfocitos näive o administración de ATRA), si bien se observó una mayorinhibición del crecimiento de los tumores, la sobrevida de los animales no fuesignificativa. Por lo tanto, los datos presentes en esta tesis demuestran que es necesario eliminar o mejorar el eclipse inmunológico como condición previa para permitir que una terapia inmunológica anti-tumoral pueda ser efectiva.