Estudios genéticos y citogenéticos en Aplasia Medular

• Autores: Bestach, Yesica Soledad
• Año de publicación: 2015
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Larripa, Irene Beatriz; Belli, Carolina Bárbara
• Materia: SINDROMES MIELODISPLASICOS; POLIMORFISMOS; CITOQUINAS; EXPRESION GENICA; APLASTIC ANEMIA; MYELODYSPLASTIC SYNDROMES; POLYMORPHISMS; CYTOKINES; GENE EXPRESSION
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La Aplasia Medular o Anemia Aplásica adquirida (AA) es una insuficiencia medularglobal cuantitativa, caracterizada por una médula ósea hipo-celular, pancitopenia yriesgo de progresión a Síndromes Mielodisplásicos (SMD). El 80% de los casos de AAson de etiología idiopática, vinculados a un desorden autoinmune subyacente. Losprincipales mecanismos relacionados a la supresión hematopoyética en AA involucranun incremento de las citoquinas TNF-α e IFN-γ producidas por linfocitos T citotóxicos y T helper (Th) 1, y el consecuente aumento de la apoptosis. También se observa undesbalance entre los diferentes subsets de linfocitos T y la desregulación de otrascitoquinas como IL-6 y TGF-β1. El objetivo fue estudiar polimorfismos asociados con la expresión diferencial de losgenes TNF, IFNG, IL6 y TGFB1, y establecer su relación con susceptibilidad y/ocaracterísticas clínico-patológicas en pacientes con AA y SMD. Además, determinarlos niveles de expresión de estas citoquinas y de los factores de transcripción Foxp3, T-bet, GATA-3 y RORγt en AA, a fin de caracterizar el desbalance entre los linfocitos Tregulatorios (Treg), Th1, Th2 y Th17, respectivamente. Los resultados sugieren que los polimorfismos estudiados no estarían asociados consusceptibilidad a AA; mientras que, existiría una relación entre los polimorfismos de losgenes TNF e IL6 y riesgo a SMD, en nuestra población. Las variantes polimórficasestudiadas estarían relacionadas con la severidad de las citopenias tanto en AA comoen SMD, pudiendo actuar como modificadores genéticos de la enfermedad. Loshallazgos del análisis de expresión en AA muestran un incremento de TNF e IL6, y unadisminución de TGBF1. La relación entre los factores de transcripción reflejaría unadisminución en la diferenciación y/o función de células Treg favoreciendo un estadopro-inflamatorio, principalmente Th1 y Th2, lo cual podría contribuir con losmecanismos patogénicos relacionados a la falla medular en los pacientes con AA.
Acquired aplastic anemia (AA) is a marrow failure characterized by a hypocellular bonemarrow, pancytopenia and risk of progression to Myelodysplastic Syndromes (MDS). Around 80% of AA cases are idiopathic, linked to an underlying autoimmune disorder. The main mechanisms related to the hematopoietic suppression in AA involve anincrease of the cytokines TNF-α and IFN-γ produced by cytotoxic T and T helper (Th) 1cells and, therefore, an apoptosis rise. Furthermore, perturbations of the T cell balanceand abnormal regulation of other cytokines such as IL-6 and TGF-β1 play importantroles to the development of immune disorders in AA. The aim of this work was to study the polymorphisms associated with differentialexpression of TNF, IFNG, IL6 and TGFB1 genes and to establish its relationship withsusceptibility and/or clinic-pathologic features in patients with AA and MDS. In addition,to determine the expression levels of these cytokines and of the transcription factors Foxp3, T-bet, GATA-3 and RORγt in AA, in order to characterize the imbalance amongregulatory T cells (Treg), Th1, Th2 and Th17, respectively. The obtained results suggest that, in our population, the studied polymorphisms wouldnot be associated with susceptibility to AA; while polymorphisms in TNF and IL6 genesmay increase propensity to MDS. Furthermore, these polymorphic variants could berelated to severity of the cytopenias in AA and MDS, and may act as genetic modifiersof the diseases. Moreover, the analysis of cytokine expression in AA shows anincrease of TNF and IL6, and a decreased of TGBF1. Finally, the ratio amongtranscription factors might reflect a Treg deficiency impairment, supporting a proinflammatorystate, mainly Th1 and Th2, which may contribute to the pathogenicmechanisms related to the bone marrow failure observed in patients with AA.
Fil: Bestach, Yesica Soledad. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.