El sistema endocannabinoide como mediador de los mecanismos involucrados en la reabsorción embrionaria inducida por LPS

• Autores: Salazar, Ana Inés
• Año de publicación: 2015
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Franchi, Ana María; Davio, Carlos Alberto
• Materia: REABSORCION EMBRIONARIA; LIPOPOLISACARIDO; SISTEMA ENDOCANNABINOIDE; PROSTAGLANDINAS; AMPC; HEPARINA; EMBRYONIC RESORPTION; LIPOPOLYSACCHARIDE; ENDOCANNABINOID SYSTEM; PROSTAGLANDINS; CAMP; HEPARIN
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El aborto espontáneo es una de las complicaciones más frecuentes durante el embarazo, siendo las infecciones bacterianas una de sus principales causas. Se ha postulado además, una estrecha asociación entre el aborto y el sistema endocannabinoide (SEC). En un modelo murino estudiamos la participación del SEC en los mecanismos involucrados en la reabsorción embrionaria (RE) inducida por el lipopolisacárido bacteriano (LPS). Demostramos, utilizando explantos uterinos de ratones preñados, que LPS induce apoptosis, mediado en parte por el SEC y el sistema nitrérgico. En tal sentido, LPS induce un aumento en la nitración de las proteínas y la co-incubación con un secuestrador de peroxinitritos disminuye los niveles de apoptosis. Mediante la utilización de herramientas farmacológicas y ratones transgénicos (CB1-/-), demostramos que el tratamiento con LPS disminuye los niveles intracelulares de AMPc y este efecto estaría mediado por el SEC. Más aun, el LPS estimula la síntesis de la prostaglandina implicada en las contracciones uterinas (PGF2α), y el aumento del AMPc inducido por el tratamiento con Forskolina previno este efecto. Por último, con el fin de brindar mayores herramientas farmacológicas para el tratamiento del aborto temprano inducido por infecciones, se probó si la heparina es capaz de revertir los efectos del LPS, demostrándose una disminución de la apoptosis inducida. La heparina se encontraría modulando indirectamente los efectos de LPS sobre el SEC, al inducir un aumento en la actividad de la enzima FAAH, principal enzima del catabolismo de la anandamida, el endocannabinoide más abundante en el útero. Este trabajo postula las bases moleculares involucradas en la reabsorción embrionaria inducida por el LPS y la participación del SEC en dicho proceso.
Spontaneous abortion is one of the most common complications during pregnancy, being bacterial infections one of its main causes. A close association between abortion and the endocannabinoid system (ECS) has been postulated. In a murine model we studied the participation of the ECS in the mechanisms involved in embryo resorption (ER) induced by bacterial lipopolysaccharide (LPS). Using pregnant mice uterine explants we demonstrated that LPS induces apoptosis, mediated in part by the ECS and the nitrergic system. In this regard, LPS induces an increment of nitrate proteins; and the co-incubation with a peroxynitrite scavenger decreases the levels of apoptosis. Using pharmacological tools and transgenic mice (CB1 - / -) we observed that the treatment with LPS decreases intracellular cAMP levels, and this effect would be mediated by the ECS. Moreover, LPS stimulates prostaglandin synthesis implicated in uterine contractions (PGF2α); and increased cAMP induced by forskolin treatment prevented this effect. Finally, in order to provide greater pharmacological tools for the treatment of early induced abortion, it was tested whether heparin is able to reverse the effects of LPS, showing a decrease of induced apoptosis. We found that heparin by indirectly modulating the effects of LPS over the ECS, induces an increase in the activity of the FAAH enzyme, the primary enzyme of anandamide catabolism, which is also the most abundant endocannabinoid in the uterus. This work argues the molecular basis involved in embryo resorption by LPS and the participation of the ECS in this process.
Fil: Salazar, Ana Inés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.