Mecanismos involucrados en el inicio y mantenimiento de la preñez en hembras nod : efecto inmunomodulador de VIP

• Autores: Roca, Valeria Inés; Nesse, Alcira
• Año de publicación: 2009
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Pérez Leirós, Claudia; Franchi, Ana María
• Materia: PREÑEZ; AUTOINMUNIDAD; NOD; REABSORCION EMBRIONARIA; VIP; PREGNANCY; AUTOIMMUNITY; NOD MICE-EMBRYONIC RESORPTION; VIP
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La preñez es un proceso finamente regulado, donde mecanismos locales y sistémicos actúan en forma sincronizada para permitir al sistema inmune materno tolerar al feto durante la gestación. Entre los factores propuestos como moduladores, la progesterona, el balance de citoquinas pasando de un perfil pro-inflamatorio a uno anti-inflamatorio y los niveles adecuados de óxido nítrico y prostaglandinas parecen tener un papel preponderante en la implantación y el éxito de la gestación. Una situación única se da cuando la gestación transcurre simultáneamente con una respuesta autoinmune, ya sea en el curso de una enfermedad autoinmune o en un contexto previo al desarrollo de la misma. En este caso, la preñez puede verse afectada por desórdenes autoinmunes y viceversa. Los ratones NOD han sido ampliamente utilizados como modelo de autoinmunidad espontánea. Si bien constituyen uno de los modelos más usados para estudiar la diabetes tipo 1, en la etapa pre-diabética y normoglucémica, son el modelo que mejor semeja las características patológicas y clínicas del Síndrome de Sjögren. Dada la escasa información con que contábamos al inicio de este trabajo sobre las características reproductivas de estas hembras, la primera serie de experimentos se centró en la descripción de aspectos reproductivos e inmunológicos de los ratones NOD antes de ser apareados, con especial foco en la participación de enzimas clave como la NOS y la COX uterinas y su modulación por el VIP, y en la segunda parte estudiamos el perfil reproductivo de los ratones NOD, los mecanismos involucrados en el mantenimiento de la gestación y la potencial modulación por este péptido. En la primera parte de este trabajo presentamos evidencias que indican que las hembras NOD de 16 semanas de edad desarrollan alteraciones en la actividad de la NOS y la COX en el útero, tanto en condiciones basales como estimuladas con el VIP. También que estas alteraciones aparecen en forma simultánea con un aumento de citoquinas del tipo Th1 en el suero. En la segunda y tercera series de resultados, presentamos evidencias que indican que las hembras NOD presentan una menor cantidad de crías por camada a partir de las 16 semanas, tanto en hembras multíparas como en hembras primíparas, sugiriendo que Mecanismos involucrados en el inicio y mantenimiento de la preñez en hembras NOD alteraciones en la señalización y no el desgaste de sucesivas preñeces son responsables de la disminución en el número de crías. Esta disminución está asociada a un aumento en el índice de reabsorción embrionaria, con modificaciones en la presencia y/o en la modulación de diversos factores a nivel sistémico y local. Las deficiencias observadas en la gestación en los ratones NOD parecen el resultado de fallas en las complejas interacciones inmunes neuroendócrinas que regulan la gestación más que a los fenómenos o las alteraciones inmunes, endócrinas y nerviosas encontrados al analizar mediadores de cada sistema en este modelo.
Pregnancy is a tightly regulated process where systemic and local mechanisms act in synchronicity to allow the maternal immune system to tolerate the fetus. Among several factors known to modulate embryo implantation and survival, uterine quiescence and neovascularization, maternal immunotolerance through the Th1/Th2 cytokine balance towards a Th2 profile, local regulatory T cell activation and high levels of progesterone were assigned a prominent role. A unique situation takes place when autoimmunity underlies the course of pregnancy, since the outcome of pregnancy may be affected by the autoimmune context while pregnancy was shown to ameliorate various autoimmune diseases and to worsen others. The non obese diabetic (NOD) mouse model of Sjögren´s syndrome is an invaluable tool to study the outcome of pregnancy before the onset and during the autoimmune response. NOD mice at the prediabetic stage spontaneously develop an autoimmune exocrinopathy with a systemic Th1 cytokine response resembling Sjögren´s syndrome. Since information on the phisiology of reproduction of these mice was particularly poor by the time we started this work, the first part focused on the description of reproductive characteristics, mainly uterine NOS and COX signaling and modulation by VIP. In the second part, the reproductive score of these mice was assessed, as well as some of the mechanisms that could be involved in the maintainance of pregnancy and the potential role of VIP. We present evidence to support that 16 weeks old female NOD mice show decreased NOS and COX activities in the uterus, both in basal and VIP-stimulated conditions. Also, that these signaling alterations occur simultaneously to an increase in the Th1 cytokine profile in serum. In the second part, our results indicate a reduction in litter size from the 16th week onwards in the NOD female lifespan with increased resorption rates and concomitant with the onset of autoimmune response, suggesting that signaling defects rather than successive pregnancies underlie reduced parity. Embryonic resorption processes and the modulation of proimplantatory factors by VIP were found Reproductive defects found in NOD mice probably result from the overall affected neuroimmunoendocrine crosstalk during pregnancy.
Fil: Roca, Valeria Inés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.
Fil: Nesse, Alcira. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.