Impacto de la terapia de inmunosupresión en la dinámica del rechazo del injerto en un modelo experimental de trasplante intestinal

• Autores: Ivanoff Marinoff, Ivana Mariel
• Año de publicación: 2026
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Rumbo, Martín; Stringa, Pablo Luis
• Materia: Ciencias Exactas; Trasplante de órganos; Inmunología; Inmunosupresion
• Institución: Universidad Nacional de La Plata

El trasplante intestinal (TI) consiste en el reemplazo del intestino nativo no funcional por un intestino sano proveniente de un donante vivo o cadavérico. Aún representa uno de los procedimientos más complejos en el campo del trasplante de órganos sólidos, y se realiza en pacientes con insuficiencia intestinal crónica e irreversible que han presentado fallas en el tratamiento con nutrición parenteral total. Esta estrategia terapéutica ha transformado la medicina moderna, ya que los trasplantes han mejorado de forma significativa la supervivencia y la calidad de vida de pacientes con insuficiencia orgánica terminal. Estos avances se deben en parte a la optimización de las técnicas quirúrgicas, la estandarización de los procedimientos relacionados con el trasplante, el desarrollo de nuevos fármacos inmunosupresores y la ampliación de los criterios de donación. El TI se caracteriza por presentar una elevada inmunogenicidad y una alta incidencia de rechazo celular agudo en comparación con otros trasplantes de órganos sólidos. En esta tesis se evaluó cómo distintos esquemas de inmunosupresión basados en Tacrolimus modulan la dinámica celular, molecular y metabólica del rechazo en un modelo experimental de TI aislado, alogénico y heterotópico en ratas, con validación en muestras de pacientes trasplantados. Nuestros resultados demuestran que, aunque tanto la ausencia total de inmunosupresión (n-IS) como la suspensión temprana del Tacrolimus (st-TAC) conducen al desarrollo de rechazo, los mecanismos subyacentes y sus manifestaciones tisulares difieren sustancialmente. El grupo n-IS presentó una progresión acelerada hacia formas severas, con pérdida temprana de células caliciformes, expansión sostenida de linfocitos T CD8⁺ en lamina propia y elevada captación de glucosa, reflejando un microambiente intensamente proinflamatorio dominado por el eje IFN-γ–CXCL10. En contraste, los injertos st-TAC mostraron preservación inicial de la integridad de la mucosa, una marcada fibrosis en la serosa como rasgo distintivo, persistencia relativa de Tregs y un perfil metabólico más atenuado, junto con un patrón génico mixto Th1/Th2 con componente eosinofílico. Estos hallazgos indican que la inmunosupresión transitoria no sólo modula la magnitud del rechazo, sino también su perfil inmunológico. El análisis de recambio linfocitario evidenció una repoblación diferencial del injerto por células del receptor según compartimento y esquema inmunosupresor. En lamina propia, la cinética de reemplazo de linfocitos T fue más rápida en n-IS y se asoció con rechazo severo temprano, mientras que en st-TAC fue más atenuada. En contraste, en las placas de Peyer el Tacrolimus no logró alterar la cinética de recambio, sugiriendo que el Tacrolimus interfiere principalmente con la activación y el tráfico hacia el sitio efector más que con la colonización inicial de estructuras inductoras. La repoblación temprana de células B en placas de Peyer en ausencia de inmunosupresión coincidió con la aparición precoz de anticuerpos específicos contra donante de isotipo IgM, sugiriendo que el rechazo intestinal integra mecanismos efectores tanto celulares como humorales desde etapas tempranas. La comparación con biopsias humanas confirmó la correspondencia entre patrones de infiltrado y perfiles de expresión génica: los rechazos con infiltrado linfoplasmocítico mostraron elevada expresión de IFNG y CXCL10, mientras que los infiltrados mixtos presentaron menor activación del eje Th1 y mayor componente eosinofílico. El modelo experimental reprodujo ambas variantes, reforzando su valor traslacional. Estos resultados demuestran que el esquema inmunosupresor inicial condiciona la dinámica de repoblación del injerto y la forma en que evoluciona el rechazo. Actuar sobre estas etapas tempranas podría no solo reducir la magnitud de la respuesta, sino también modificar su desarrollo, con implicancias en la evolución a largo plazo del TI.
Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias Biológicas
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas