Metalofármacos de cobre(II) con hidrazonas : Evaluación de la actividad antitumoral y estudios de mecanismos de acción en modelos in vitro e in vivo de cáncer de mama y de osteosar...

Autores
Balsa, Lucía Mariana
Año de publicación
2023
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión aceptada
Colaborador/a o director/a de tesis
León, Ignacio Esteban
Descripción
El desarrollo de fármacos es un proceso complejo el cual inicia con la identificación de compuestos que muestran actividad biológica en un ensayo de tamizaje. La mayoría de los medicamentos que están en uso clínico son el resultado de un proceso de investigación muy complejo y de larga duración. Por ello, es necesaria la unión de esfuerzos de diferentes disciplinas científicas para descubrir y desarrollar medicamentos con efectos clínicos benéficos y efectos secundarios mínimos. En este sentido, el objetivo de este trabajo fue estudiar las propiedades antitumorales de dos complejos de cobre(II) con ligandos derivados de hidrazonas, y dilucidar su mecanismo de acción en líneas humanas de cáncer de mama y de cáncer de hueso. Para llevar a cabo este objetivo, se utilizaron dos sistemas de cultivo in vitro, el sistema monocapa (2D) y el de esferoides multicelulares (3D), y un modelo in vivo. En un primer lugar, se analizó la actividad antitumoral de una serie de complejos de Cu(II) con ligandos derivados de hidrazonas. Se puede inferir que la actividad citotóxica de los complejos de cobre está influenciada por la geometría y/o la carga de los mismos, siendo más activos los complejos de estequiometría 1:1 L:M. Se decidió continuar con los estudios de la actividad anticancerígena de los complejos CuHL1 y CuHL2 en cáncer de mama y OSA, debido a los resultados de citotoxicidad, así como la vacancia farmacológica presente para este tipo de tumores por diversos problemas con los tratamientos actuales. En las líneas de cáncer de mama, CuHL1 y CuHL2 tienen efectos citotóxicos. Se estudiaron los posibles mecanismos de acción más reportados para complejos de cobre. Se encontró que ambos complejos son capaces de interaccionar con la molécula de ADN, demostrado por su interacción con el CT-DNA, y la ruptura de la hebra de ADN. Además, se demostró su capacidad de generar ERO e inhibir la actividad proteasomal. Todo esto lleva finalmente a una inducción de la apoptosis celular. Por otro lado, ambos complejos demostraron tener una gran actividad citotóxica en los modelos de cáncer de mama 3D. Además, los dos complejos ejercen un efecto inhibitorio en la formación de mamoesferas, y una disminución en la población de CMC. Estos datos sugieren que los complejos CuHL1 y CuHL2, son potenciales candidatos para futuras investigaciones en ensayos in vivo para estudiar su eficacia y actividad en ese tipo de modelos y determinar finalmente su potencial actividad terapéutica en tumores mamarios. En la línea celular de OSA (MG-63), ambos complejos presentaron actividad antitumoral, siendo capaces de inhibir la viabilidad y la proliferación celular en un rango de concentraciones sub-micromolares. También se estudiaron los mecanismos de acción más comunes para los complejos de cobre. Se encontró que, al igual que en las líneas de cáncer de mama, CuHL1 y CuHL2 fueron capaces de generar daño en el ADN, inhibir la actividad proteasomal e inducir la muerte celular programada. También se utilizó el modelo de esferoides multicelulares de la línea MG-63. Ambos complejos demostraron tener una gran actividad citotóxica en el modelo 3D de OSA, afectando también la forma y volumen de los esferoides. Finalmente, se estudió el efecto de CuHL1 in vivo en ratones atímicos N:NIH(S) Fox1nu/un xenotransplantados con MG-63. El tratamiento durante 4 semanas con CuHL1 (2 mg/kg i.p. tres veces por semana) afectó notablemente la progresión tumoral, aumentando la necrosis y reduciendo la tasa de crecimiento tumoral y el índice mitótico, los cuales son resultados alentadores para el tratamiento antitumoral. Todas estas evidencias sugieren que los complejos de cobre(II) demuestran una prometedora actividad anticancerígena contra OSA.
Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias Biológicas
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas
Materia
Biología
Cáncer
Cobre
Metalofármacos
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
Repositorio
SEDICI (UNLP)
Institución
Universidad Nacional de La Plata
OAI Identificador
oai:sedici.unlp.edu.ar:10915/155814

id SEDICI_84412defb83b79ab8089dcffe6c54e0c
oai_identifier_str oai:sedici.unlp.edu.ar:10915/155814
network_acronym_str SEDICI
repository_id_str 1329
network_name_str SEDICI (UNLP)
spelling Metalofármacos de cobre(II) con hidrazonas : Evaluación de la actividad antitumoral y estudios de mecanismos de acción en modelos in vitro e in vivo de cáncer de mama y de osteosarcoma humanoBalsa, Lucía MarianaBiologíaCáncerCobreMetalofármacosEl desarrollo de fármacos es un proceso complejo el cual inicia con la identificación de compuestos que muestran actividad biológica en un ensayo de tamizaje. La mayoría de los medicamentos que están en uso clínico son el resultado de un proceso de investigación muy complejo y de larga duración. Por ello, es necesaria la unión de esfuerzos de diferentes disciplinas científicas para descubrir y desarrollar medicamentos con efectos clínicos benéficos y efectos secundarios mínimos. En este sentido, el objetivo de este trabajo fue estudiar las propiedades antitumorales de dos complejos de cobre(II) con ligandos derivados de hidrazonas, y dilucidar su mecanismo de acción en líneas humanas de cáncer de mama y de cáncer de hueso. Para llevar a cabo este objetivo, se utilizaron dos sistemas de cultivo in vitro, el sistema monocapa (2D) y el de esferoides multicelulares (3D), y un modelo in vivo. En un primer lugar, se analizó la actividad antitumoral de una serie de complejos de Cu(II) con ligandos derivados de hidrazonas. Se puede inferir que la actividad citotóxica de los complejos de cobre está influenciada por la geometría y/o la carga de los mismos, siendo más activos los complejos de estequiometría 1:1 L:M. Se decidió continuar con los estudios de la actividad anticancerígena de los complejos CuHL1 y CuHL2 en cáncer de mama y OSA, debido a los resultados de citotoxicidad, así como la vacancia farmacológica presente para este tipo de tumores por diversos problemas con los tratamientos actuales. En las líneas de cáncer de mama, CuHL1 y CuHL2 tienen efectos citotóxicos. Se estudiaron los posibles mecanismos de acción más reportados para complejos de cobre. Se encontró que ambos complejos son capaces de interaccionar con la molécula de ADN, demostrado por su interacción con el CT-DNA, y la ruptura de la hebra de ADN. Además, se demostró su capacidad de generar ERO e inhibir la actividad proteasomal. Todo esto lleva finalmente a una inducción de la apoptosis celular. Por otro lado, ambos complejos demostraron tener una gran actividad citotóxica en los modelos de cáncer de mama 3D. Además, los dos complejos ejercen un efecto inhibitorio en la formación de mamoesferas, y una disminución en la población de CMC. Estos datos sugieren que los complejos CuHL1 y CuHL2, son potenciales candidatos para futuras investigaciones en ensayos in vivo para estudiar su eficacia y actividad en ese tipo de modelos y determinar finalmente su potencial actividad terapéutica en tumores mamarios. En la línea celular de OSA (MG-63), ambos complejos presentaron actividad antitumoral, siendo capaces de inhibir la viabilidad y la proliferación celular en un rango de concentraciones sub-micromolares. También se estudiaron los mecanismos de acción más comunes para los complejos de cobre. Se encontró que, al igual que en las líneas de cáncer de mama, CuHL1 y CuHL2 fueron capaces de generar daño en el ADN, inhibir la actividad proteasomal e inducir la muerte celular programada. También se utilizó el modelo de esferoides multicelulares de la línea MG-63. Ambos complejos demostraron tener una gran actividad citotóxica en el modelo 3D de OSA, afectando también la forma y volumen de los esferoides. Finalmente, se estudió el efecto de CuHL1 in vivo en ratones atímicos N:NIH(S) Fox1nu/un xenotransplantados con MG-63. El tratamiento durante 4 semanas con CuHL1 (2 mg/kg i.p. tres veces por semana) afectó notablemente la progresión tumoral, aumentando la necrosis y reduciendo la tasa de crecimiento tumoral y el índice mitótico, los cuales son resultados alentadores para el tratamiento antitumoral. Todas estas evidencias sugieren que los complejos de cobre(II) demuestran una prometedora actividad anticancerígena contra OSA.Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias BiológicasUniversidad Nacional de La PlataFacultad de Ciencias ExactasLeón, Ignacio Esteban2023-07-14info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/acceptedVersionTesis de doctoradohttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06info:ar-repo/semantics/tesisDoctoralapplication/pdfhttp://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/155814https://doi.org/10.35537/10915/155814spainfo:eu-repo/semantics/openAccesshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0)reponame:SEDICI (UNLP)instname:Universidad Nacional de La Platainstacron:UNLP2025-09-03T11:12:26Zoai:sedici.unlp.edu.ar:10915/155814Institucionalhttp://sedici.unlp.edu.ar/Universidad públicaNo correspondehttp://sedici.unlp.edu.ar/oai/snrdalira@sedici.unlp.edu.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:13292025-09-03 11:12:27.007SEDICI (UNLP) - Universidad Nacional de La Platafalse
dc.title.none.fl_str_mv Metalofármacos de cobre(II) con hidrazonas : Evaluación de la actividad antitumoral y estudios de mecanismos de acción en modelos in vitro e in vivo de cáncer de mama y de osteosarcoma humano
title Metalofármacos de cobre(II) con hidrazonas : Evaluación de la actividad antitumoral y estudios de mecanismos de acción en modelos in vitro e in vivo de cáncer de mama y de osteosarcoma humano
spellingShingle Metalofármacos de cobre(II) con hidrazonas : Evaluación de la actividad antitumoral y estudios de mecanismos de acción en modelos in vitro e in vivo de cáncer de mama y de osteosarcoma humano
Balsa, Lucía Mariana
Biología
Cáncer
Cobre
Metalofármacos
title_short Metalofármacos de cobre(II) con hidrazonas : Evaluación de la actividad antitumoral y estudios de mecanismos de acción en modelos in vitro e in vivo de cáncer de mama y de osteosarcoma humano
title_full Metalofármacos de cobre(II) con hidrazonas : Evaluación de la actividad antitumoral y estudios de mecanismos de acción en modelos in vitro e in vivo de cáncer de mama y de osteosarcoma humano
title_fullStr Metalofármacos de cobre(II) con hidrazonas : Evaluación de la actividad antitumoral y estudios de mecanismos de acción en modelos in vitro e in vivo de cáncer de mama y de osteosarcoma humano
title_full_unstemmed Metalofármacos de cobre(II) con hidrazonas : Evaluación de la actividad antitumoral y estudios de mecanismos de acción en modelos in vitro e in vivo de cáncer de mama y de osteosarcoma humano
title_sort Metalofármacos de cobre(II) con hidrazonas : Evaluación de la actividad antitumoral y estudios de mecanismos de acción en modelos in vitro e in vivo de cáncer de mama y de osteosarcoma humano
dc.creator.none.fl_str_mv Balsa, Lucía Mariana
author Balsa, Lucía Mariana
author_facet Balsa, Lucía Mariana
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv León, Ignacio Esteban
dc.subject.none.fl_str_mv Biología
Cáncer
Cobre
Metalofármacos
topic Biología
Cáncer
Cobre
Metalofármacos
dc.description.none.fl_txt_mv El desarrollo de fármacos es un proceso complejo el cual inicia con la identificación de compuestos que muestran actividad biológica en un ensayo de tamizaje. La mayoría de los medicamentos que están en uso clínico son el resultado de un proceso de investigación muy complejo y de larga duración. Por ello, es necesaria la unión de esfuerzos de diferentes disciplinas científicas para descubrir y desarrollar medicamentos con efectos clínicos benéficos y efectos secundarios mínimos. En este sentido, el objetivo de este trabajo fue estudiar las propiedades antitumorales de dos complejos de cobre(II) con ligandos derivados de hidrazonas, y dilucidar su mecanismo de acción en líneas humanas de cáncer de mama y de cáncer de hueso. Para llevar a cabo este objetivo, se utilizaron dos sistemas de cultivo in vitro, el sistema monocapa (2D) y el de esferoides multicelulares (3D), y un modelo in vivo. En un primer lugar, se analizó la actividad antitumoral de una serie de complejos de Cu(II) con ligandos derivados de hidrazonas. Se puede inferir que la actividad citotóxica de los complejos de cobre está influenciada por la geometría y/o la carga de los mismos, siendo más activos los complejos de estequiometría 1:1 L:M. Se decidió continuar con los estudios de la actividad anticancerígena de los complejos CuHL1 y CuHL2 en cáncer de mama y OSA, debido a los resultados de citotoxicidad, así como la vacancia farmacológica presente para este tipo de tumores por diversos problemas con los tratamientos actuales. En las líneas de cáncer de mama, CuHL1 y CuHL2 tienen efectos citotóxicos. Se estudiaron los posibles mecanismos de acción más reportados para complejos de cobre. Se encontró que ambos complejos son capaces de interaccionar con la molécula de ADN, demostrado por su interacción con el CT-DNA, y la ruptura de la hebra de ADN. Además, se demostró su capacidad de generar ERO e inhibir la actividad proteasomal. Todo esto lleva finalmente a una inducción de la apoptosis celular. Por otro lado, ambos complejos demostraron tener una gran actividad citotóxica en los modelos de cáncer de mama 3D. Además, los dos complejos ejercen un efecto inhibitorio en la formación de mamoesferas, y una disminución en la población de CMC. Estos datos sugieren que los complejos CuHL1 y CuHL2, son potenciales candidatos para futuras investigaciones en ensayos in vivo para estudiar su eficacia y actividad en ese tipo de modelos y determinar finalmente su potencial actividad terapéutica en tumores mamarios. En la línea celular de OSA (MG-63), ambos complejos presentaron actividad antitumoral, siendo capaces de inhibir la viabilidad y la proliferación celular en un rango de concentraciones sub-micromolares. También se estudiaron los mecanismos de acción más comunes para los complejos de cobre. Se encontró que, al igual que en las líneas de cáncer de mama, CuHL1 y CuHL2 fueron capaces de generar daño en el ADN, inhibir la actividad proteasomal e inducir la muerte celular programada. También se utilizó el modelo de esferoides multicelulares de la línea MG-63. Ambos complejos demostraron tener una gran actividad citotóxica en el modelo 3D de OSA, afectando también la forma y volumen de los esferoides. Finalmente, se estudió el efecto de CuHL1 in vivo en ratones atímicos N:NIH(S) Fox1nu/un xenotransplantados con MG-63. El tratamiento durante 4 semanas con CuHL1 (2 mg/kg i.p. tres veces por semana) afectó notablemente la progresión tumoral, aumentando la necrosis y reduciendo la tasa de crecimiento tumoral y el índice mitótico, los cuales son resultados alentadores para el tratamiento antitumoral. Todas estas evidencias sugieren que los complejos de cobre(II) demuestran una prometedora actividad anticancerígena contra OSA.
Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias Biológicas
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas
description El desarrollo de fármacos es un proceso complejo el cual inicia con la identificación de compuestos que muestran actividad biológica en un ensayo de tamizaje. La mayoría de los medicamentos que están en uso clínico son el resultado de un proceso de investigación muy complejo y de larga duración. Por ello, es necesaria la unión de esfuerzos de diferentes disciplinas científicas para descubrir y desarrollar medicamentos con efectos clínicos benéficos y efectos secundarios mínimos. En este sentido, el objetivo de este trabajo fue estudiar las propiedades antitumorales de dos complejos de cobre(II) con ligandos derivados de hidrazonas, y dilucidar su mecanismo de acción en líneas humanas de cáncer de mama y de cáncer de hueso. Para llevar a cabo este objetivo, se utilizaron dos sistemas de cultivo in vitro, el sistema monocapa (2D) y el de esferoides multicelulares (3D), y un modelo in vivo. En un primer lugar, se analizó la actividad antitumoral de una serie de complejos de Cu(II) con ligandos derivados de hidrazonas. Se puede inferir que la actividad citotóxica de los complejos de cobre está influenciada por la geometría y/o la carga de los mismos, siendo más activos los complejos de estequiometría 1:1 L:M. Se decidió continuar con los estudios de la actividad anticancerígena de los complejos CuHL1 y CuHL2 en cáncer de mama y OSA, debido a los resultados de citotoxicidad, así como la vacancia farmacológica presente para este tipo de tumores por diversos problemas con los tratamientos actuales. En las líneas de cáncer de mama, CuHL1 y CuHL2 tienen efectos citotóxicos. Se estudiaron los posibles mecanismos de acción más reportados para complejos de cobre. Se encontró que ambos complejos son capaces de interaccionar con la molécula de ADN, demostrado por su interacción con el CT-DNA, y la ruptura de la hebra de ADN. Además, se demostró su capacidad de generar ERO e inhibir la actividad proteasomal. Todo esto lleva finalmente a una inducción de la apoptosis celular. Por otro lado, ambos complejos demostraron tener una gran actividad citotóxica en los modelos de cáncer de mama 3D. Además, los dos complejos ejercen un efecto inhibitorio en la formación de mamoesferas, y una disminución en la población de CMC. Estos datos sugieren que los complejos CuHL1 y CuHL2, son potenciales candidatos para futuras investigaciones en ensayos in vivo para estudiar su eficacia y actividad en ese tipo de modelos y determinar finalmente su potencial actividad terapéutica en tumores mamarios. En la línea celular de OSA (MG-63), ambos complejos presentaron actividad antitumoral, siendo capaces de inhibir la viabilidad y la proliferación celular en un rango de concentraciones sub-micromolares. También se estudiaron los mecanismos de acción más comunes para los complejos de cobre. Se encontró que, al igual que en las líneas de cáncer de mama, CuHL1 y CuHL2 fueron capaces de generar daño en el ADN, inhibir la actividad proteasomal e inducir la muerte celular programada. También se utilizó el modelo de esferoides multicelulares de la línea MG-63. Ambos complejos demostraron tener una gran actividad citotóxica en el modelo 3D de OSA, afectando también la forma y volumen de los esferoides. Finalmente, se estudió el efecto de CuHL1 in vivo en ratones atímicos N:NIH(S) Fox1nu/un xenotransplantados con MG-63. El tratamiento durante 4 semanas con CuHL1 (2 mg/kg i.p. tres veces por semana) afectó notablemente la progresión tumoral, aumentando la necrosis y reduciendo la tasa de crecimiento tumoral y el índice mitótico, los cuales son resultados alentadores para el tratamiento antitumoral. Todas estas evidencias sugieren que los complejos de cobre(II) demuestran una prometedora actividad anticancerígena contra OSA.
publishDate 2023
dc.date.none.fl_str_mv 2023-07-14
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/acceptedVersion
Tesis de doctorado
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
info:ar-repo/semantics/tesisDoctoral
format doctoralThesis
status_str acceptedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/155814
https://doi.org/10.35537/10915/155814
url http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/155814
https://doi.org/10.35537/10915/155814
dc.language.none.fl_str_mv spa
language spa
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0)
eu_rights_str_mv openAccess
rights_invalid_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0)
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:SEDICI (UNLP)
instname:Universidad Nacional de La Plata
instacron:UNLP
reponame_str SEDICI (UNLP)
collection SEDICI (UNLP)
instname_str Universidad Nacional de La Plata
instacron_str UNLP
institution UNLP
repository.name.fl_str_mv SEDICI (UNLP) - Universidad Nacional de La Plata
repository.mail.fl_str_mv alira@sedici.unlp.edu.ar
_version_ 1842260628639580160
score 13.13397