Metalofármacos de cobre(II) con hidrazonas : Evaluación de la actividad antitumoral y estudios de mecanismos de acción en modelos in vitro e in vivo de cáncer de mama y de osteosarcoma humano - Balsa, Lucía Mariana (2023)
El desarrollo de fármacos es un proceso complejo el cual inicia con la identificación de compuestos que muestran actividad biológica en un ensayo de tamizaje. La mayoría de los medicamentos que están en uso clínico son el resultado de un proceso de investigación muy complejo y de larga duración. Por ello, es necesaria la unión de esfuerzos de diferentes disciplinas científicas para descubrir y desarrollar medicamentos con efectos clínicos benéficos y efectos secundarios mínimos. En este sentido, el objetivo de este trabajo fue estudiar las propiedades antitumorales de dos complejos de cobre(II) con ligandos derivados de hidrazonas, y dilucidar su mecanismo de acción en líneas humanas de cáncer de mama y de cáncer de hueso. Para llevar a cabo este objetivo, se utilizaron dos sistemas de cultivo in vitro, el sistema monocapa (2D) y el de esferoides multicelulares (3D), y un modelo in vivo. En un primer lugar, se analizó la actividad antitumoral de una serie de complejos de Cu(II) con ligandos derivados de hidrazonas. Se puede inferir que la actividad citotóxica de los complejos de cobre está influenciada por la geometría y/o la carga de los mismos, siendo más activos los complejos de estequiometría 1:1 L:M. Se decidió continuar con los estudios de la actividad anticancerígena de los complejos CuHL1 y CuHL2 en cáncer de mama y OSA, debido a los resultados de citotoxicidad, así como la vacancia farmacológica presente para este tipo de tumores por diversos problemas con los tratamientos actuales. En las líneas de cáncer de mama, CuHL1 y CuHL2 tienen efectos citotóxicos. Se estudiaron los posibles mecanismos de acción más reportados para complejos de cobre. Se encontró que ambos complejos son capaces de interaccionar con la molécula de ADN, demostrado por su interacción con el CT-DNA, y la ruptura de la hebra de ADN. Además, se demostró su capacidad de generar ERO e inhibir la actividad proteasomal. Todo esto lleva finalmente a una inducción de la apoptosis celular. Por otro lado, ambos complejos demostraron tener una gran actividad citotóxica en los modelos de cáncer de mama 3D. Además, los dos complejos ejercen un efecto inhibitorio en la formación de mamoesferas, y una disminución en la población de CMC. Estos datos sugieren que los complejos CuHL1 y CuHL2, son potenciales candidatos para futuras investigaciones en ensayos in vivo para estudiar su eficacia y actividad en ese tipo de modelos y determinar finalmente su potencial actividad terapéutica en tumores mamarios. En la línea celular de OSA (MG-63), ambos complejos presentaron actividad antitumoral, siendo capaces de inhibir la viabilidad y la proliferación celular en un rango de concentraciones sub-micromolares. También se estudiaron los mecanismos de acción más comunes para los complejos de cobre. Se encontró que, al igual que en las líneas de cáncer de mama, CuHL1 y CuHL2 fueron capaces de generar daño en el ADN, inhibir la actividad proteasomal e inducir la muerte celular programada. También se utilizó el modelo de esferoides multicelulares de la línea MG-63. Ambos complejos demostraron tener una gran actividad citotóxica en el modelo 3D de OSA, afectando también la forma y volumen de los esferoides. Finalmente, se estudió el efecto de CuHL1 in vivo en ratones atímicos N:NIH(S) Fox1nu/un xenotransplantados con MG-63. El tratamiento durante 4 semanas con CuHL1 (2 mg/kg i.p. tres veces por semana) afectó notablemente la progresión tumoral, aumentando la necrosis y reduciendo la tasa de crecimiento tumoral y el índice mitótico, los cuales son resultados alentadores para el tratamiento antitumoral. Todas estas evidencias sugieren que los complejos de cobre(II) demuestran una prometedora actividad anticancerígena contra OSA.