Estrés oxidativo hepático en ratas con insulinorresistencia inducida por dieta rica en fructosa y su remisión por administración de ácido α lipoico

• Autores: Castro, María Cecilia
• Año de publicación: 2012
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Massa, María Laura; Francini, Flavio
• Materia: Ciencias Exactas; Biología; Ratas; alteraciones metabólicas; metabolismo hepático; Insulina; fructosa; ácido α lipoico
• Institución: Universidad Nacional de La Plata

La administración de una DRF a ratas normales induce rápidamente alteraciones metabólicas (hipertrigliceridemia y TGA), endocrinas (IR, hiperinsulinemia e hiperleptinemia), cambios en el metabolismo hepático de glúcidos y lípidos e incremento de la producción de ROS (Alzamendi y col., 2009; Castro y col., 2011; Francini y col., 2009; 2010; Rebolledo y col., 2008). Nuestra hipótesis de trabajo es que el hígado afronta inicialmente la sobrecarga metabólica inducida por una DRF, la cual genera un estado de EO. La secuencia patogénica propuesta sería: el aporte exagerado de fructosa al hígado promovería un estado de EO a nivel local; el EO induciría cambios metabólicos tendientes a disminuir el flujo de sustratos oxidables hacia la mitocondria y el consecuente EO, y una respuesta adaptativa inmuno-metabólica a dicha injuria. Si la secuencia de eventos causales postulada fuese correcta, los cambios descriptos serían secuenciales (EO→ cambios metabólicos→ cambios inflamatorios) y la administración de un agente capaz de reducir el EO podría revertirlos. En función de lo expuesto, los objetivos generales de la presente Tesis fueron: a) desarrollar un modelo de IR y EO inducido por administración de una DRF que simule lo ocurrido a nivel poblacional; b) estudiar en ese modelo la IR, el grado de EO, marcadores de inflamación y mecanismos involucrados en la adaptación metabólica hepática frente a la sobrecarga de fructosa y a los cambios hormonales generados; c) verificar la posible remisión del EO, la IR y los cambios metabólicos, endocrinos e inflamatorios hepáticos mediante la administración de α-AL. Los objetivos específicos fueron estudiar en el hígado de ratas normales control (C) y con IR y TGA inducida por administración de DRF (F) y luego de la administración de α-AL (CL y FL): a) niveles circulantes de glucosa, TG, TBARS e insulina; b) tolerancia a la glucosa (administrada por vía oral); c) marcadores de EO tales como el grado de peroxidación lipídica (TBARS), contenido de GSH, de carbonilos en proteínas y cambios en la expresión génica, contenido proteico y actividad de enzimas antioxidantes (catalasa, SOD y GR); d) marcadores de inflamación tales como expresión génica y proteica de TNF, Ikβ, NFkβ y COX2; e) niveles de expresión proteica y estado de fosforilación del RI y de mediadores intracelulares de insulina (IRS1, IRS2 y PI3K); f) expresión génica, contenido proteico, distribución celular y actividad de GQ; g) expresión génica y proteica de PFK-2 y su papel modulador de la actividad de GQ; h) canalización preferencial de la glucosa hacia diferentes vías metabólicas (glucogenogénesis, glucólisis, ciclo fútil de la glucosa y vía de las pentosas, depósito hepático de TG).
Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias Biológicas
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas