Diseño y síntesis de nuevos compuestos bioactivos con potenciales capacidades farmacológicas, anticancerígenas y antidepresivas

• Autores: Caro Ramírez, Janetsi Yamilet
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Ferrer, Evelina Gloria; Naso, Luciana Gissella
• Materia: Ciencias Exactas; Química medicinal; compuestos de coordinación; química bioinorgánica
• Institución: Universidad Nacional de La Plata

El campo del conocimiento relacionado con la aplicación de la química inorgánica a la terapia o el diagnóstico de enfermedades se conoce como Química Inorgánica Medicinal. En general, los metales esenciales forman parte de los dominios catalíticos de las enzimas y están involucrados en múltiples procesos biológicos, desde el intercambio de electrones y catálisis hasta un rol estructural. Asimismo, los compuestos terapéuticos a base de metales (metalofármacos) ofrecen una amplia gama de propiedades electrónicas y estructurales incluyendo diferentes estados de oxidación, geometrías de coordinación y tipo y números de ligandos. A diferencia de los compuestos terapéuticos a base de carbono, a menudo, los metalofármacos actúan como “profármacos” experimentando una activación en el camino hacia o en el sitio objetivo. Esto típicamente implica la disociación o el desplazamiento de uno o más ligandos lábiles, la apertura del anillo del quelato o un cambio en el estado de oxidación (o estado energético) del metal y/o los ligandos. Dentro de las enfermedades no trasmisibles, el cáncer representa la segunda causa de muerte en nuestro país. Si bien el cáncer de pulmón no es el más frecuente es el que más muertes produce (10000 muertes al año) y el que más recursos económicos del sistema de salud consume. La quiomioterapia es una de las opciones de tratamiento para esta enfermedad, pero casi todos los medicamentos convencionales comparten las mismas desventajas limitando su efectividad: baja biodisponibilidad, falta de un objetivo específico y el desarrollo de resistencia a los fármacos. Los flavonoides son compuestos fitoquímicos que poseen un amplio rango de actividades biológicas, sin embargo, solo tres de ellos se encuentran en alguna fase de investigación clínica. Los principales desafíos en el desarrollo de fármacos basados en flavonoides consisten en la baja biodisponibilidad debido a su insolubilidad en agua y su susceptibilidad a la glucuronización y/o metilación por el metabolismo intestinal y hepático. Debido a la presencia de grupos oxo y oxhidrilo (algunos compuestos sintéticos presentan nitrógeno como átomo donor) muchos flavonoides pueden quelar o coordinar metales dando lugar a complejos metal-flavonoides. Los complejos presentan una orientación espacial específica que puede ser responsable de la actividad farmacológica de los mismos. Asimismo, algunos autores han demostrado que los flavonoides aumentan su lipofilicidad cuando coordinan con un metal, permitiendo que este nuevo compuesto atraviese con mayor facilidad la bicapa lipídica de las membranas biológicas, mejorando el perfil farmacocinético de los flavonoides de partida. En particular naringenina es una flavanona que se encuentra fundamentalmente en el pomelo y otras frutas. Sus diversas actividades biológicas se atribuyen principalmente a su capacidad para neutralizar los radicales libres, interactuar con las membranas celulares y quelar metales de transición que participan en la producción de dichos radicales. Sin embargo, su rápido metabolismo, baja biodisponibilidad, bajas tasas de absorción y características estructurales desfavorables limitan su actividad antioxidante, impulsando el desarrollo de complejos metal-naringenina que puedan actuar como agentes bioactivos alternativos con propiedades fisicoquímicas, espectroscópicas y, potencialmente, biológicas mejoradas. Por otro lado, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), el trastorno depresivo o depresión es uno de los trastornos mentales más habituales en la población en general. En Argentina la tasa de prevalencia en adultos se encuentra entre 3 y 10%. Desafortunadamente, muchos pacientes con depresión no responden a las terapias farmacológicas iniciales, o exhiben efectos secundarios como somnolencia, náuseas, disfunción sexual, entre otros. La acetil-L-carnitina (ALC) es la forma acetilada del aminoácido L-carnitina y puede atravesar la barrera hemato-encefálica con mayor facilidad que la forma no acetilada. En este sentido, podría ser una opción potencialmente efectiva y tolerable para las personas afectadas por depresión, en particular aquellas que son vulnerables a los efectos adversos de los antidepresivos, como las personas mayores. Asimismo, se ha demostrado que ALC es capaz de atenuar procesos neurodegenerativos. En función de las propiedades biológicas que presenta ALC junto a la actividad neuroprotectora del metal zinc(II), acompañado además con los efectos sinérgicos del mismo cuando se co-administra con fármacos antidepresivos, se propone diseñar un nuevo compuesto (complejo de coordinación) a fin de evaluar sus propiedades antidepresivas. Una de las estrategias más utilizadas en la actualidad en lo que respecta a los nuevos agentes terapéuticos es el reposicionamiento de fármacos, debido a que su mayor ventaja es la existencia de datos clínicos y de toxicidad. La paroxetina es un potente ISRS (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina) que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de los trastornos de ansiedad generalizada y los trastornos depresivos mayores. Asimismo, se ha demostrado su actividad citotóxica sobre células en cultivo. En este sentido se propone evaluar los efectos, sobre células tumorales en cultivo, de la combinación de compuestos con capacidad antitumoral (previamente sintetizados) y el fármaco antidepresivo paroxetina. Por otro lado, se conoce la relación que existe entre los pacientes con cáncer y los trastornos mentales como la depresión y la ansiedad resultando en una baja adherencia al tratamiento e influyendo en la calidad de vida. Es por esto que la combinación previamente descripta podría, además, dirigirse a las dos enfermedades (polifarmacología).
Doctor en Ciencias Exactas, área Química
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas