Enlaces de halógeno en entornos biológicos. Un nuevo tipo de interacción en complejos ligando-proteína

Autores
Bogado, María Lucrecia
Año de publicación
2023
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión aceptada
Colaborador/a o director/a de tesis
Peruchena, Nélida María
Angelina, Emilio Luis
Descripción
Fil: Bogado, María Lucrecia. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura; Argentina.
Fil: Peruchena, Nélida María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; Argentina.
Fil: Peruchena, Nélida María. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura; Argentina.
Fil: Angelina, Emilio Luis. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura; Argentina.
Las interacciones no covalentes, desempeñan un papel central en la química y la biología. Ellas son las responsables de las propiedades de los polímeros, la estructura terciaria de las macromoléculas, las propiedades moleculares de los sólidos, las estructuras conformacionales preferenciales de las moléculas, la transferencia de energía entre moléculas y restos moleculares, y, en un sentido amplio, son responsables de que ocurran las reacciones químicas. Recientemente, un tipo particular de interacciones moleculares, llamada enlaces de halógeno, EXs, llamados así por su similitud con los enlaces de hidrógeno, EHs, ha cobrado especial interés. El enlace de halógeno, EX, puede definirse como una interacción no covalente del tipo R–X···Y , donde X es normalmente yodo, bromo, cloro y en menor medida flúor; Y al que llamaremos aceptor de halógeno, es una base de Lewis, normalmente una molécula/átomo con pares electrónicos libres o con una región en la que existe acumulación de densidad electrónica tales como átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o electrones pi; “R” al que denominaremos dador de halógeno es un grupo al que el halógeno está unido covalentemente y es por lo general un grupo/ átomo aceptor de electrones. Los halógenos (X), especialmente los más livianos: flúor y cloro, son sustituyentes ampliamente utilizados en química medicinal. Hasta hace poco, fueron meramente percibidos como restos hidrofóbicos y como bases de Lewis debido a su electronegatividad. Muy en contraste con esa percepción, compuestos conteniendo cloro, bromo y yodo también pueden establecer contactos cortos (del tipo R-X∙∙∙Y-R') entre una región electrofílica en el halógeno X y una región nucleofílica, sobre una base de Lewis, Y. ¿Cómo sucede esto? Con la formación del enlace covalente R-X, la distribución electrónica de X, de simetría esférica en el átomo aislado, se polariza en la dirección del enlace σ(R-X), originando en el sentido opuesto a R, una región de densidad electrónica disminuida. Así, el enlace de halógeno, EX, surge de la asimetría de la distribución electrónica del átomo de halógeno puente, es decir la fuerza impulsora de esta interacción X∙∙∙Y se atribuye a la existencia del denominado por Politzer agujero-σ; este puede visualizarse como una región positiva localizada sobre la superficie del halógeno, en la dirección del enlace R-X y en sentido opuesto a R. Esta deficiencia electrónica que se observa en la región axial origina un cinturón rico en electrones en la región ecuatorial que le permite establecer interacciones laterales con electrófilos, al mismo tiempo que establece interacciones frontales con nucleófilos, a través del agujero-σ. En la actualidad un número significativo de drogas y de candidatos a drogas en desarrollo clínico son estructuras halogenadas; la química de los halógenos fue utilizada por los químicos medicinales por más de 70 años, sin embargo hasta no hace mucho tiempo, los halógenos eran considerados meramente como átomos o grupos útiles para la optimización de las llamadas propiedades ADMET (Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción y Toxicidad) ya que mejoran la absorción oral y facilitan la penetración de barreras biológicas, también son útiles para llenar cavidades hidrofóbicas y prolongan la vida media de las drogas en el organismo. Sin embargo, las interacciones directas mediadas por átomos de halógeno han sido anteriormente ignoradas en el contexto del desarrollo de fármacos. Es así que en la actualidad existen numerosos compuestos halogenados de conocida actividad sobre diferentes blancos moleculares, para los cuales es necesario re-investigar el rol del átomo de halógeno en la interacción ligando-receptor, en vista de la valoración actual del EX como una interacción no covalente con propiedades única. Por otro lado, la química computacional es una rama de la química aplicable a numerosos campos. Permite simular numéricamente estructuras, reacciones químicas, interacciones moleculares entre otros, facilitando así el estudio de los fenómenos físico-químicos, y la resolución de problemas que serían más difíciles y costosos de abordar desde el punto de vista experimental. En el diseño de fármacos se utiliza el modelado computacional para predecir cómo la adición o eliminación de un átomo en un nuevo candidato a fármaco aumentará o disminuirá su afinidad al blanco molecular. La mayoría de los átomos se modelan como objetos esféricos, con una distribución isotrópica de carga a través de su superficie. Sin embargo, se ha notado que modelar los átomos de halógeno de esta manera predice incorrectamente los EXs, y puede conducir al fracaso para diseñar compuestos más potentes. Para predecir adecuadamente cómo se comportan los enlaces de halógeno en sistemas bioquímicos primero se debe entender las propiedades geométricas y energéticas de estos enlaces y parametrizarlos adecuadamente en los métodos de Modelado Molecular. En cambio, los métodos mecano- cuánticos describen correctamente los EXs, sin embargo, estos cálculos se vuelven prohibitivos a medida que aumenta el número de átomos en el sistema biológico como también el número de moléculas a ser evaluadas. Con el objeto de realizar una contribución interesante al tema, en esta tesis se elaborará una propuesta que logre describir apropiadamente este tipo de interacción, utilizando la información estructural disponible para poner a punto las técnicas de modelado molecular, aplicando la aproximación del extra punto (EP) que imita el agujero σ en las tecnicas de Docking Molecular y Dinamica Molecular, y asi poder aplicarlos al estudio de compuestos halogenados en diversos blancos moleculares, como casos de estudio. Teniendo en cuenta como los bolsillos de las proteínas que forman un enlace halógeno (EX) con un ligando halogenado constituyen simultáneamente otras interacciones con el átomo de halógeno que puede considerarse como su entorno de enlace X (EXent), con el fin de estudiar la implicancia de estas interacciones, como una aporte importante en esta tesis se desarrolla un protocolo para evaluar la viabilidad de los ligandos halogenados para formar un enlace de halogeno en los bolsillos de proteínas, para ello se realiza un análisis de la distribución electrónica y los reordenamientos que presentan principalmente los átomos de hidrogeno, cuando estos forman parte del entorno de un EX, en el contexto de la Teoría Cuántica de Átomos en Moléculas, QTAIM.
Materia
Enlaces de halógeno
Modelado molecular
Mecánica molecular
Método Docking molecular
EXs
Ciencias químicas
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/
Repositorio
Repositorio Institucional de la Universidad Nacional del Nordeste (UNNE)
Institución
Universidad Nacional del Nordeste
OAI Identificador
oai:repositorio.unne.edu.ar:123456789/52860

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Ellas son las responsables de las propiedades de los polímeros, la estructura terciaria de las macromoléculas, las propiedades moleculares de los sólidos, las estructuras conformacionales preferenciales de las moléculas, la transferencia de energía entre moléculas y restos moleculares, y, en un sentido amplio, son responsables de que ocurran las reacciones químicas. Recientemente, un tipo particular de interacciones moleculares, llamada enlaces de halógeno, EXs, llamados así por su similitud con los enlaces de hidrógeno, EHs, ha cobrado especial interés. El enlace de halógeno, EX, puede definirse como una interacción no covalente del tipo R–X···Y , donde X es normalmente yodo, bromo, cloro y en menor medida flúor; Y al que llamaremos aceptor de halógeno, es una base de Lewis, normalmente una molécula/átomo con pares electrónicos libres o con una región en la que existe acumulación de densidad electrónica tales como átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o electrones pi; “R” al que denominaremos dador de halógeno es un grupo al que el halógeno está unido covalentemente y es por lo general un grupo/ átomo aceptor de electrones. Los halógenos (X), especialmente los más livianos: flúor y cloro, son sustituyentes ampliamente utilizados en química medicinal. Hasta hace poco, fueron meramente percibidos como restos hidrofóbicos y como bases de Lewis debido a su electronegatividad. Muy en contraste con esa percepción, compuestos conteniendo cloro, bromo y yodo también pueden establecer contactos cortos (del tipo R-X∙∙∙Y-R') entre una región electrofílica en el halógeno X y una región nucleofílica, sobre una base de Lewis, Y. ¿Cómo sucede esto? Con la formación del enlace covalente R-X, la distribución electrónica de X, de simetría esférica en el átomo aislado, se polariza en la dirección del enlace σ(R-X), originando en el sentido opuesto a R, una región de densidad electrónica disminuida. Así, el enlace de halógeno, EX, surge de la asimetría de la distribución electrónica del átomo de halógeno puente, es decir la fuerza impulsora de esta interacción X∙∙∙Y se atribuye a la existencia del denominado por Politzer agujero-σ; este puede visualizarse como una región positiva localizada sobre la superficie del halógeno, en la dirección del enlace R-X y en sentido opuesto a R. Esta deficiencia electrónica que se observa en la región axial origina un cinturón rico en electrones en la región ecuatorial que le permite establecer interacciones laterales con electrófilos, al mismo tiempo que establece interacciones frontales con nucleófilos, a través del agujero-σ. En la actualidad un número significativo de drogas y de candidatos a drogas en desarrollo clínico son estructuras halogenadas; la química de los halógenos fue utilizada por los químicos medicinales por más de 70 años, sin embargo hasta no hace mucho tiempo, los halógenos eran considerados meramente como átomos o grupos útiles para la optimización de las llamadas propiedades ADMET (Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción y Toxicidad) ya que mejoran la absorción oral y facilitan la penetración de barreras biológicas, también son útiles para llenar cavidades hidrofóbicas y prolongan la vida media de las drogas en el organismo. Sin embargo, las interacciones directas mediadas por átomos de halógeno han sido anteriormente ignoradas en el contexto del desarrollo de fármacos. Es así que en la actualidad existen numerosos compuestos halogenados de conocida actividad sobre diferentes blancos moleculares, para los cuales es necesario re-investigar el rol del átomo de halógeno en la interacción ligando-receptor, en vista de la valoración actual del EX como una interacción no covalente con propiedades única. Por otro lado, la química computacional es una rama de la química aplicable a numerosos campos. Permite simular numéricamente estructuras, reacciones químicas, interacciones moleculares entre otros, facilitando así el estudio de los fenómenos físico-químicos, y la resolución de problemas que serían más difíciles y costosos de abordar desde el punto de vista experimental. En el diseño de fármacos se utiliza el modelado computacional para predecir cómo la adición o eliminación de un átomo en un nuevo candidato a fármaco aumentará o disminuirá su afinidad al blanco molecular. La mayoría de los átomos se modelan como objetos esféricos, con una distribución isotrópica de carga a través de su superficie. Sin embargo, se ha notado que modelar los átomos de halógeno de esta manera predice incorrectamente los EXs, y puede conducir al fracaso para diseñar compuestos más potentes. Para predecir adecuadamente cómo se comportan los enlaces de halógeno en sistemas bioquímicos primero se debe entender las propiedades geométricas y energéticas de estos enlaces y parametrizarlos adecuadamente en los métodos de Modelado Molecular. En cambio, los métodos mecano- cuánticos describen correctamente los EXs, sin embargo, estos cálculos se vuelven prohibitivos a medida que aumenta el número de átomos en el sistema biológico como también el número de moléculas a ser evaluadas. Con el objeto de realizar una contribución interesante al tema, en esta tesis se elaborará una propuesta que logre describir apropiadamente este tipo de interacción, utilizando la información estructural disponible para poner a punto las técnicas de modelado molecular, aplicando la aproximación del extra punto (EP) que imita el agujero σ en las tecnicas de Docking Molecular y Dinamica Molecular, y asi poder aplicarlos al estudio de compuestos halogenados en diversos blancos moleculares, como casos de estudio. Teniendo en cuenta como los bolsillos de las proteínas que forman un enlace halógeno (EX) con un ligando halogenado constituyen simultáneamente otras interacciones con el átomo de halógeno que puede considerarse como su entorno de enlace X (EXent), con el fin de estudiar la implicancia de estas interacciones, como una aporte importante en esta tesis se desarrolla un protocolo para evaluar la viabilidad de los ligandos halogenados para formar un enlace de halogeno en los bolsillos de proteínas, para ello se realiza un análisis de la distribución electrónica y los reordenamientos que presentan principalmente los átomos de hidrogeno, cuando estos forman parte del entorno de un EX, en el contexto de la Teoría Cuántica de Átomos en Moléculas, QTAIM.Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y AgrimensuraPeruchena, Nélida MaríaAngelina, Emilio Luis2023info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/acceptedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06info:ar-repo/semantics/tesisDoctoralapplication/pdf289 p.application/pdfBogado, María Lucrecia, 2023. Enlaces de halógeno en entornos biológicos. Un nuevo tipo de interacción en complejos ligando-proteína. Tesis doctoral. Corrientes: Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura.http://repositorio.unne.edu.ar/handle/123456789/52860spainfo:eu-repo/semantics/openAccesshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/Atribución-NoComercial-SinDerivadas 2.5 Argentinareponame:Repositorio Institucional de la Universidad Nacional del Nordeste (UNNE)instname:Universidad Nacional del Nordeste2025-09-04T11:14:11Zoai:repositorio.unne.edu.ar:123456789/52860instacron:UNNEInstitucionalhttp://repositorio.unne.edu.ar/Universidad públicaNo correspondehttp://repositorio.unne.edu.ar/oaiososa@bib.unne.edu.ar;sergio.alegria@unne.edu.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:48712025-09-04 11:14:11.547Repositorio Institucional de la Universidad Nacional del Nordeste (UNNE) - Universidad Nacional del Nordestefalse
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Fil: Angelina, Emilio Luis. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura; Argentina.
Las interacciones no covalentes, desempeñan un papel central en la química y la biología. Ellas son las responsables de las propiedades de los polímeros, la estructura terciaria de las macromoléculas, las propiedades moleculares de los sólidos, las estructuras conformacionales preferenciales de las moléculas, la transferencia de energía entre moléculas y restos moleculares, y, en un sentido amplio, son responsables de que ocurran las reacciones químicas. Recientemente, un tipo particular de interacciones moleculares, llamada enlaces de halógeno, EXs, llamados así por su similitud con los enlaces de hidrógeno, EHs, ha cobrado especial interés. El enlace de halógeno, EX, puede definirse como una interacción no covalente del tipo R–X···Y , donde X es normalmente yodo, bromo, cloro y en menor medida flúor; Y al que llamaremos aceptor de halógeno, es una base de Lewis, normalmente una molécula/átomo con pares electrónicos libres o con una región en la que existe acumulación de densidad electrónica tales como átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o electrones pi; “R” al que denominaremos dador de halógeno es un grupo al que el halógeno está unido covalentemente y es por lo general un grupo/ átomo aceptor de electrones. Los halógenos (X), especialmente los más livianos: flúor y cloro, son sustituyentes ampliamente utilizados en química medicinal. Hasta hace poco, fueron meramente percibidos como restos hidrofóbicos y como bases de Lewis debido a su electronegatividad. 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Esta deficiencia electrónica que se observa en la región axial origina un cinturón rico en electrones en la región ecuatorial que le permite establecer interacciones laterales con electrófilos, al mismo tiempo que establece interacciones frontales con nucleófilos, a través del agujero-σ. En la actualidad un número significativo de drogas y de candidatos a drogas en desarrollo clínico son estructuras halogenadas; la química de los halógenos fue utilizada por los químicos medicinales por más de 70 años, sin embargo hasta no hace mucho tiempo, los halógenos eran considerados meramente como átomos o grupos útiles para la optimización de las llamadas propiedades ADMET (Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción y Toxicidad) ya que mejoran la absorción oral y facilitan la penetración de barreras biológicas, también son útiles para llenar cavidades hidrofóbicas y prolongan la vida media de las drogas en el organismo. Sin embargo, las interacciones directas mediadas por átomos de halógeno han sido anteriormente ignoradas en el contexto del desarrollo de fármacos. Es así que en la actualidad existen numerosos compuestos halogenados de conocida actividad sobre diferentes blancos moleculares, para los cuales es necesario re-investigar el rol del átomo de halógeno en la interacción ligando-receptor, en vista de la valoración actual del EX como una interacción no covalente con propiedades única. Por otro lado, la química computacional es una rama de la química aplicable a numerosos campos. Permite simular numéricamente estructuras, reacciones químicas, interacciones moleculares entre otros, facilitando así el estudio de los fenómenos físico-químicos, y la resolución de problemas que serían más difíciles y costosos de abordar desde el punto de vista experimental. En el diseño de fármacos se utiliza el modelado computacional para predecir cómo la adición o eliminación de un átomo en un nuevo candidato a fármaco aumentará o disminuirá su afinidad al blanco molecular. La mayoría de los átomos se modelan como objetos esféricos, con una distribución isotrópica de carga a través de su superficie. Sin embargo, se ha notado que modelar los átomos de halógeno de esta manera predice incorrectamente los EXs, y puede conducir al fracaso para diseñar compuestos más potentes. Para predecir adecuadamente cómo se comportan los enlaces de halógeno en sistemas bioquímicos primero se debe entender las propiedades geométricas y energéticas de estos enlaces y parametrizarlos adecuadamente en los métodos de Modelado Molecular. En cambio, los métodos mecano- cuánticos describen correctamente los EXs, sin embargo, estos cálculos se vuelven prohibitivos a medida que aumenta el número de átomos en el sistema biológico como también el número de moléculas a ser evaluadas. Con el objeto de realizar una contribución interesante al tema, en esta tesis se elaborará una propuesta que logre describir apropiadamente este tipo de interacción, utilizando la información estructural disponible para poner a punto las técnicas de modelado molecular, aplicando la aproximación del extra punto (EP) que imita el agujero σ en las tecnicas de Docking Molecular y Dinamica Molecular, y asi poder aplicarlos al estudio de compuestos halogenados en diversos blancos moleculares, como casos de estudio. Teniendo en cuenta como los bolsillos de las proteínas que forman un enlace halógeno (EX) con un ligando halogenado constituyen simultáneamente otras interacciones con el átomo de halógeno que puede considerarse como su entorno de enlace X (EXent), con el fin de estudiar la implicancia de estas interacciones, como una aporte importante en esta tesis se desarrolla un protocolo para evaluar la viabilidad de los ligandos halogenados para formar un enlace de halogeno en los bolsillos de proteínas, para ello se realiza un análisis de la distribución electrónica y los reordenamientos que presentan principalmente los átomos de hidrogeno, cuando estos forman parte del entorno de un EX, en el contexto de la Teoría Cuántica de Átomos en Moléculas, QTAIM.
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