Desarrollo de materiales particulados de administración inhalatoria basados en sistemas polielectrolito-fármaco

Autores
Ceschan, Nazareth Eliana
Año de publicación
2017
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión aceptada
Colaborador/a o director/a de tesis
Bucalá, Verónica
Ramírez Rigo, María Verónica
Descripción
La administración pulmonar de fármacos es la vía no invasiva alternativa a la oral de mayor proyección terapéutica. Entre los diferentes dispositivos disponibles para esta aplicación, los inhaladores de polvo seco se han convertido en los sistemas elegidos por prescriptores y pacientes. Para tratamientos locales, las partículas que los conforman deben exhibir diámetros aerodinámicos entre 0,5 y 5 μm, mientras que para la farmacoterapia sistémica, deben ser menores a 3 μm. El desempeño de las partículas inhalatorias puede optimizarse utilizando técnicas de co-procesamiento de fármacos y excipientes. En particular, el uso de polielectrolitos permite obtener nuevas entidades químicas cuando se los procesa con fármacos de carga opuesta. En esta Tesis doctoral se estudió la obtención y caracterización de micropartículas poliméricas portadoras de fármacos de administración por vía inhalable. Los fármacos seleccionados fueron atenolol (AT) e indometacina (IN), los cuales se co-procesaron mediante secado por atomización con ácido algínico (AA) y polilisina (PL), respectivamente. El co-procesamiento de polielectrolitos y fármacos permitió el diseño flexible de productos inhalatorios. Se produjeron cambios en las propiedades de los materiales a nivel molecular, partículado y a granel. Si bien AT e IN puros son cristalinos, los sistemas particulados polielectrolito-fármaco resultaron estructuras amorfas. Se encontraron evidencias de interacción acido-base entre los componentes y las características finales de las partículas resultaron ser función de la composición cuali-cuantitativa de la alimentación líquida. Por otra parte, la combinación del uso de un alto caudal del aire de atomización y de un ciclón de alta performance habilitó la obtención de partículas de pequeño tamaño, con un muy buen rendimiento del proceso de secado. La distribución de diámetros aerodinámicos es una propiedad fundamental para evaluar sistemas inhalatorios. Las pruebas de aerosolización demostraron que los sistemas particulados portando ambos fármacos tuvieron buenas propiedades aerodinámicas. En efecto, la fracción respirable obtenida para los sistemas fue del orden o mayor a la que presentan la mayoría de los productos disponibles en terapéutica. En medios fisiológicos simulados, las velocidades iniciales de disolución de los complejos fueron mayores que las de los fármacos puros y se demostró que la interacción polielectrolito-fármaco es reversible. Por lo tanto, luego de la deposición, los materiales tendrían la capacidad del disolverse en el fluido pulmonar y liberar los fármacos para que ejerzan acción local o se absorban. Por otra parte, las formulaciones no modificaron la viabilidad de líneas celulares modelo de epitelio alveolar. Complementariamente, se realizaron estudios específicos en cada material. Para el sistema con AT, el agregado de AA permitió aumentar la mucoadherencia de las partículas, propiedad relevante para incrementar el tiempo de residencia en pulmón. Las formulaciones con IN mostraron el mismo efecto antiinflamatorio que el fármaco puro, en un modelo celular de macrófagos murinos. En síntesis, se desarrollaron formulaciones innovadoras de antihipertensivos/antiarrítmicos y antiinflamatorios para ser administrados por vía inhalatoria. Estos materiales demostraron tener muy buenas propiedades biofarmacéuticas. Por lo tanto, son alternativas terapéuticas promisorias para tratamientos locales y sistémicos de enfermedades crónicas. En efecto, podrían mejorar la biodisponibilidad y disminuir los efectos adversos y el tiempo de inicio de acción.
The pulmonary administration of drugs is the non-invasive alternative to oral route of greater therapeutic projection. Among the different devices available for this application, dry powder inhalers have become the preferred systems by prescribers and patients. For local treatments, particles should exhibit aerodynamic diameters between 0.5 and 5 μm, while, for systemic pharmacotherapy, aerodynamic diameters should be smaller than 3 μm. The performance of the inhalatory particles can be optimized by co-processing drugs and excipients. In particular, the use of polyelectrolytes allows obtaining new chemical entities when they are processed with oppositely charged drugs. In this PhD Thesis the production and characterization of polymeric microparticles carrying drugs was studied. Particles were intended for inhalatory administration. The drugs selected were atenolol (AT) and indomethacin (IN), which were co-processed by spray drying with alginic acid (AA) and polylysine (PL), respectively. Co-processing polyelectrolytes and drugs allowed the design of inhalatory products in a flexible way. Material properties changed at molecular, particle and bulk level. Although raw AT and IN are crystalline drugs, the polyelectrolyte-drug ionic complexes were amorphous structures. Evidence of acid-base interaction between the components was found. The final characteristics of the particles turned out to be a function of the quali-quantitative composition of the liquid feed. Besides, the combination of a high atomization air flow rate and a high performance cyclone allowed the production of small particles, adequate for inhalatory administration, with a high process yield. The aerodynamic diameters distribution is the main property for evaluating inhalatory systems. In vitro aerosolization tests demonstrated that the particulate systems carrying both drugs had good aerodynamic properties. In fact, the respirable fraction obtained for the developed systems was similar or even higher than this fraction of most commercial products. In simulated physiological media, the complexes initial dissolution rates were greater than those of the pure drugs and the polyelectrolyte-drug interaction was shown to be reversible. Therefore, after deposition, the materials would have the ability to dissolve in the lung fluid and release the drugs to exert the local pharmacological effect or be absorbed. On the other hand, the formulations did not modify the viability of model alveolar epithelial cell lines. In addition, specific studies were carried out on each material. For the AT system, the addition of AA allowed increasing the particles mucoadherence, a relevant property to enlarge the residence time in the lung. The IN formulations showed the same anti-inflammatory effect as the pure drug in a murine macrophages cell model. In summary, innovative antihypertensive/antiarrhythmic and anti-inflammatory formulations were developed for inhalatory administration. These materials proved to have good biopharmaceutical properties. Therefore, they are promising therapeutic alternatives for local and systemic treatments of chronic diseases. In effect, they could improve bioavailability and decrease adverse side effects and time onset of action.
Fil: Ceschan, Nazareth Eliana. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Ingeniería Química; Argentina
Materia
Materiales
Medicación por inhalación
Sistemas polielectrolito-fármaco
Fármacos
Sistemas particulados
Administración inhalatoria
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
Repositorio
Repositorio Institucional Digital de la Universidad Nacional del Sur (RID-UNS)
Institución
Universidad Nacional del Sur
OAI Identificador
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En particular, el uso de polielectrolitos permite obtener nuevas entidades químicas cuando se los procesa con fármacos de carga opuesta. En esta Tesis doctoral se estudió la obtención y caracterización de micropartículas poliméricas portadoras de fármacos de administración por vía inhalable. Los fármacos seleccionados fueron atenolol (AT) e indometacina (IN), los cuales se co-procesaron mediante secado por atomización con ácido algínico (AA) y polilisina (PL), respectivamente. El co-procesamiento de polielectrolitos y fármacos permitió el diseño flexible de productos inhalatorios. Se produjeron cambios en las propiedades de los materiales a nivel molecular, partículado y a granel. Si bien AT e IN puros son cristalinos, los sistemas particulados polielectrolito-fármaco resultaron estructuras amorfas. Se encontraron evidencias de interacción acido-base entre los componentes y las características finales de las partículas resultaron ser función de la composición cuali-cuantitativa de la alimentación líquida. Por otra parte, la combinación del uso de un alto caudal del aire de atomización y de un ciclón de alta performance habilitó la obtención de partículas de pequeño tamaño, con un muy buen rendimiento del proceso de secado. La distribución de diámetros aerodinámicos es una propiedad fundamental para evaluar sistemas inhalatorios. Las pruebas de aerosolización demostraron que los sistemas particulados portando ambos fármacos tuvieron buenas propiedades aerodinámicas. En efecto, la fracción respirable obtenida para los sistemas fue del orden o mayor a la que presentan la mayoría de los productos disponibles en terapéutica. En medios fisiológicos simulados, las velocidades iniciales de disolución de los complejos fueron mayores que las de los fármacos puros y se demostró que la interacción polielectrolito-fármaco es reversible. Por lo tanto, luego de la deposición, los materiales tendrían la capacidad del disolverse en el fluido pulmonar y liberar los fármacos para que ejerzan acción local o se absorban. Por otra parte, las formulaciones no modificaron la viabilidad de líneas celulares modelo de epitelio alveolar. Complementariamente, se realizaron estudios específicos en cada material. Para el sistema con AT, el agregado de AA permitió aumentar la mucoadherencia de las partículas, propiedad relevante para incrementar el tiempo de residencia en pulmón. Las formulaciones con IN mostraron el mismo efecto antiinflamatorio que el fármaco puro, en un modelo celular de macrófagos murinos. En síntesis, se desarrollaron formulaciones innovadoras de antihipertensivos/antiarrítmicos y antiinflamatorios para ser administrados por vía inhalatoria. Estos materiales demostraron tener muy buenas propiedades biofarmacéuticas. Por lo tanto, son alternativas terapéuticas promisorias para tratamientos locales y sistémicos de enfermedades crónicas. En efecto, podrían mejorar la biodisponibilidad y disminuir los efectos adversos y el tiempo de inicio de acción.The pulmonary administration of drugs is the non-invasive alternative to oral route of greater therapeutic projection. Among the different devices available for this application, dry powder inhalers have become the preferred systems by prescribers and patients. For local treatments, particles should exhibit aerodynamic diameters between 0.5 and 5 μm, while, for systemic pharmacotherapy, aerodynamic diameters should be smaller than 3 μm. The performance of the inhalatory particles can be optimized by co-processing drugs and excipients. In particular, the use of polyelectrolytes allows obtaining new chemical entities when they are processed with oppositely charged drugs. In this PhD Thesis the production and characterization of polymeric microparticles carrying drugs was studied. Particles were intended for inhalatory administration. The drugs selected were atenolol (AT) and indomethacin (IN), which were co-processed by spray drying with alginic acid (AA) and polylysine (PL), respectively. Co-processing polyelectrolytes and drugs allowed the design of inhalatory products in a flexible way. Material properties changed at molecular, particle and bulk level. Although raw AT and IN are crystalline drugs, the polyelectrolyte-drug ionic complexes were amorphous structures. Evidence of acid-base interaction between the components was found. The final characteristics of the particles turned out to be a function of the quali-quantitative composition of the liquid feed. Besides, the combination of a high atomization air flow rate and a high performance cyclone allowed the production of small particles, adequate for inhalatory administration, with a high process yield. The aerodynamic diameters distribution is the main property for evaluating inhalatory systems. In vitro aerosolization tests demonstrated that the particulate systems carrying both drugs had good aerodynamic properties. In fact, the respirable fraction obtained for the developed systems was similar or even higher than this fraction of most commercial products. In simulated physiological media, the complexes initial dissolution rates were greater than those of the pure drugs and the polyelectrolyte-drug interaction was shown to be reversible. Therefore, after deposition, the materials would have the ability to dissolve in the lung fluid and release the drugs to exert the local pharmacological effect or be absorbed. On the other hand, the formulations did not modify the viability of model alveolar epithelial cell lines. In addition, specific studies were carried out on each material. For the AT system, the addition of AA allowed increasing the particles mucoadherence, a relevant property to enlarge the residence time in the lung. The IN formulations showed the same anti-inflammatory effect as the pure drug in a murine macrophages cell model. In summary, innovative antihypertensive/antiarrhythmic and anti-inflammatory formulations were developed for inhalatory administration. These materials proved to have good biopharmaceutical properties. Therefore, they are promising therapeutic alternatives for local and systemic treatments of chronic diseases. 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The pulmonary administration of drugs is the non-invasive alternative to oral route of greater therapeutic projection. Among the different devices available for this application, dry powder inhalers have become the preferred systems by prescribers and patients. For local treatments, particles should exhibit aerodynamic diameters between 0.5 and 5 μm, while, for systemic pharmacotherapy, aerodynamic diameters should be smaller than 3 μm. The performance of the inhalatory particles can be optimized by co-processing drugs and excipients. In particular, the use of polyelectrolytes allows obtaining new chemical entities when they are processed with oppositely charged drugs. In this PhD Thesis the production and characterization of polymeric microparticles carrying drugs was studied. Particles were intended for inhalatory administration. The drugs selected were atenolol (AT) and indomethacin (IN), which were co-processed by spray drying with alginic acid (AA) and polylysine (PL), respectively. Co-processing polyelectrolytes and drugs allowed the design of inhalatory products in a flexible way. Material properties changed at molecular, particle and bulk level. Although raw AT and IN are crystalline drugs, the polyelectrolyte-drug ionic complexes were amorphous structures. Evidence of acid-base interaction between the components was found. The final characteristics of the particles turned out to be a function of the quali-quantitative composition of the liquid feed. Besides, the combination of a high atomization air flow rate and a high performance cyclone allowed the production of small particles, adequate for inhalatory administration, with a high process yield. The aerodynamic diameters distribution is the main property for evaluating inhalatory systems. In vitro aerosolization tests demonstrated that the particulate systems carrying both drugs had good aerodynamic properties. In fact, the respirable fraction obtained for the developed systems was similar or even higher than this fraction of most commercial products. In simulated physiological media, the complexes initial dissolution rates were greater than those of the pure drugs and the polyelectrolyte-drug interaction was shown to be reversible. Therefore, after deposition, the materials would have the ability to dissolve in the lung fluid and release the drugs to exert the local pharmacological effect or be absorbed. On the other hand, the formulations did not modify the viability of model alveolar epithelial cell lines. In addition, specific studies were carried out on each material. For the AT system, the addition of AA allowed increasing the particles mucoadherence, a relevant property to enlarge the residence time in the lung. The IN formulations showed the same anti-inflammatory effect as the pure drug in a murine macrophages cell model. In summary, innovative antihypertensive/antiarrhythmic and anti-inflammatory formulations were developed for inhalatory administration. These materials proved to have good biopharmaceutical properties. Therefore, they are promising therapeutic alternatives for local and systemic treatments of chronic diseases. In effect, they could improve bioavailability and decrease adverse side effects and time onset of action.
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