Desarrollo de materiales particulados de administración inhalatoria basados en sistemas polielectrolito-fármaco - Ceschan, Nazareth Eliana (2017)
La administración pulmonar de fármacos es la vía no invasiva alternativa a la oral de mayor proyección terapéutica. Entre los diferentes dispositivos disponibles para esta aplicación, los inhaladores de polvo seco se han convertido en los sistemas elegidos por prescriptores y pacientes. Para tratamientos locales, las partículas que los conforman deben exhibir diámetros aerodinámicos entre 0,5 y 5 μm, mientras que para la farmacoterapia sistémica, deben ser menores a 3 μm. El desempeño de las partículas inhalatorias puede optimizarse utilizando técnicas de co-procesamiento de fármacos y excipientes. En particular, el uso de polielectrolitos permite obtener nuevas entidades químicas cuando se los procesa con fármacos de carga opuesta. En esta Tesis doctoral se estudió la obtención y caracterización de micropartículas poliméricas portadoras de fármacos de administración por vía inhalable. Los fármacos seleccionados fueron atenolol (AT) e indometacina (IN), los cuales se co-procesaron mediante secado por atomización con ácido algínico (AA) y polilisina (PL), respectivamente. El co-procesamiento de polielectrolitos y fármacos permitió el diseño flexible de productos inhalatorios. Se produjeron cambios en las propiedades de los materiales a nivel molecular, partículado y a granel. Si bien AT e IN puros son cristalinos, los sistemas particulados polielectrolito-fármaco resultaron estructuras amorfas. Se encontraron evidencias de interacción acido-base entre los componentes y las características finales de las partículas resultaron ser función de la composición cuali-cuantitativa de la alimentación líquida. Por otra parte, la combinación del uso de un alto caudal del aire de atomización y de un ciclón de alta performance habilitó la obtención de partículas de pequeño tamaño, con un muy buen rendimiento del proceso de secado. La distribución de diámetros aerodinámicos es una propiedad fundamental para evaluar sistemas inhalatorios. Las pruebas de aerosolización demostraron que los sistemas particulados portando ambos fármacos tuvieron buenas propiedades aerodinámicas. En efecto, la fracción respirable obtenida para los sistemas fue del orden o mayor a la que presentan la mayoría de los productos disponibles en terapéutica. En medios fisiológicos simulados, las velocidades iniciales de disolución de los complejos fueron mayores que las de los fármacos puros y se demostró que la interacción polielectrolito-fármaco es reversible. Por lo tanto, luego de la deposición, los materiales tendrían la capacidad del disolverse en el fluido pulmonar y liberar los fármacos para que ejerzan acción local o se absorban. Por otra parte, las formulaciones no modificaron la viabilidad de líneas celulares modelo de epitelio alveolar. Complementariamente, se realizaron estudios específicos en cada material. Para el sistema con AT, el agregado de AA permitió aumentar la mucoadherencia de las partículas, propiedad relevante para incrementar el tiempo de residencia en pulmón. Las formulaciones con IN mostraron el mismo efecto antiinflamatorio que el fármaco puro, en un modelo celular de macrófagos murinos. En síntesis, se desarrollaron formulaciones innovadoras de antihipertensivos/antiarrítmicos y antiinflamatorios para ser administrados por vía inhalatoria. Estos materiales demostraron tener muy buenas propiedades biofarmacéuticas. Por lo tanto, son alternativas terapéuticas promisorias para tratamientos locales y sistémicos de enfermedades crónicas. En efecto, podrían mejorar la biodisponibilidad y disminuir los efectos adversos y el tiempo de inicio de acción.