Papel de grelina en la modulación de la memoria en hipocampo

• Autores: Ghersi, Marisa Soledad
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Rubiales de Barioglio, Susana Elizabeth; Pérez, Mariela Fernanda; Hallak, Marta Elena; Molina, Juan Carlos; Perelló, Mario
• Materia: Neurofarmacología; Memoria; Alimentación; Conducta; Neurobiología; Ansiedad; Grelina; Conducta apetitiva
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2016
Ghersi, Marisa Soledad. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Rubiales de Barioglio, Susana Elizabeth. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina.
Pérez, Mariela Fernanda. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina.
Hallak, Marta Elena. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina.
Molina, Juan Carlos. Universidad Nacional de Córdoba. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra (INIMEC); Argentina.
Perelló, Mario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto Multidisciplinario de Biología Celular; Argentina.
Este trabajo de tesis tiene como objetivo contribuir al conocimiento de las bases neurobiológicas de los efectos de Gr a nivel del sistema nervioso central, particularmente en hipocampo, investigando el/los posibles mecanismos implicados en la modulación de la retención de la memoria. Estudios previos en nuestro laboratorio, han demostrado que Gr incrementa la retención de la memoria y la ingesta de alimentos cuando se administra localmente en esta estructura. Además, los efectos de Gr sobre la memoria se correlacionan con parámetros tales como el incremento en la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS), con la disponibilidad del neurotransmisor serotonina (5-HT) y con la disminución del umbral para generar potenciación a largo plazo (LTP). Los experimentos de esta tesis incluyen el estudio de los posibles mediadores de la cadena bioquímica de la memoria modulados por Gr, como así también, la participación de neurotransmisores en los efectos del péptido, utilizando paradigmas conductuales, determinaciones bioquímicas y electrofisiológicas, bloqueo farmacológico de receptores y técnicas inmunohistoquímicas, a fin de definir el papel funcional de Gr sobre la memoria. Más específicamente, estudiamos si los efectos de la administración intrahipocampal de Gr sobre la memoria, dependen de la activación de su receptor específico GHS-R1a, de modificaciones en la liberación de glutamato y/o de la expresión de sus receptores, con particular atención en la subunidad NR2B del receptor NMDA. Analizamos también, si Gr modifica la liberación del neurotransmisor 5-HT y si ello se correlaciona con el incremento en la retención de la memoria. Los resultados mostraron que Gr facilita la consolidación de la memoria evaluada en una prueba de evitación inhibitoria (SDT), ejerciendo sus efectos en una ventana temporal determinada, es decir, sólo cuando es infundida inmediatamente y no a los 15 o 60 min después del entrenamiento. Se demostró también, que los efectos de Gr sobre el comportamiento y los parámetros electrofisiológicos desaparecen cuando se infunde en hipocampo un antagonista selectivo del receptor de Gr, D-Lys3-GHRP-6, previo a la infusión del péptido, indicando que los efectos observados son mediados por la activación directa del receptor de Gr (GHS-R1a) en esta estructura. En lo que a liberación de glutamato se refiere, la administración de Gr incrementa la liberación evocada de glutamato a partir de sinaptosomas hipocampales, de una manera dependiente de la dosis. En cuanto al efecto de la administración intrahipocampal de Gr sobre la expresión de la subunidad NR2B del RNMDA, el péptido incrementa el número de células inmunorreactivas-NR2B en las áreas hipocampales CA1 y DG. Con el fin de agregar información funcional sobre la participación de la subunidad NR2B del RNMDA en los efectos de Gr, se estudiaron los efectos comportamentales y electrofisiológicos del péptido en animales previamente infundidos con el antagonista específico de la subunidad NR2B, Ro 25-6981. Cuando Gr se infundió en estos animales, que presentan un deterioro en la retención de la memoria, los valores obtenidos para el tiempo de latencia alcanzan valores similares a los del grupo control, sugiriendo que Gr es capaz de revertir el efecto deletéreo del antagonista sobre la retención de la memoria. Con respecto a los parámetros electrofisiológicos, cuando Gr se infundió en animales pretratados con Ro 25-6981, en los cuales no puede generarse LTP, los valores de umbral para inducir este fenómeno aumentaron en comparación con el grupo Gr, pero fueron significativamente más bajos que los del grupo salina. Resultados previos en el laboratorio, sugirieron que los efectos de Gr dependerían de la disponibilidad de 5-HT. En consecuencia valoramos la liberación de 5-HT a partir de rebanadas de hipocampo, demostrándose que Gr inhibe la liberación de [3H]5-HT. Esta disminución en la liberación de 5-HT se correlaciona con un mayor tiempo de latencia en el SDT (indicativo de retención de la memoria). En conclusión, estos resultados refuerzan la hipótesis de que Gr podría modular los primeros eventos de la consolidación de la memoria en hipocampo, probablemente mediante el aumento de los niveles de [Ca+2]i inducido por la activación de sus receptores GHS-R1a, el incremento en la liberación de glutamato, la activación de los RNMDA con un aumento de la expresión de la subunidad NR2B, estimulando de esta manera diferentes vías moleculares que contribuyen a la facilitación en la retención de la memoria y a la inducción de LTP.
Ghersi, Marisa Soledad. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Rubiales de Barioglio, Susana Elizabeth. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina.
Pérez, Mariela Fernanda. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina.
Hallak, Marta Elena. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina.
Molina, Juan Carlos. Universidad Nacional de Córdoba. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra (INIMEC); Argentina.
Perelló, Mario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto Multidisciplinario de Biología Celular; Argentina.