Bases moleculares de la regulación mediada por TLR4 en la célula tiroidea normal y tumoral

• Autores: Nazar, Magalí
• Año de publicación: 2013
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Masini de Repiso, Ana María de las Mercedes; Panzetta de Dutari, Graciela María Del Valle; Borioli, Graciela A.; Cuadra, Gabriel Ricardo; Juvenal, Guillermo J.
• Materia: Lipopolisacáridos; Hormonas tiroideas; Glándula tiroides; Neoplasias de la Tiroides
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) -- Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2013.
Fil: Nazar, Magalí. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
BASES MOLECULARES DE LA REGULACIÓN MEDIADA POR TLR4 EN LA CÉLULA TIROIDEA NORMAL Y TUMORAL La expresión funcional del receptor del lipopolisacárido (LPS) Toll-like receptor 4 (TLR4) en las células foliculares tiroideas fue demostrada por nuestro grupo. En el presente trabajo se investigó el efecto de LPS en la expresión de peroxidasa tiroidea (TPO) y se analizaron los mecanismos moleculares involucrados. TPO, enzima específica de tejido, está expresada en las células foliculares tiroideas diferenciadas y representa el principal antígeno asociado a la enfermedad autoinmune tiroidea. En el presente trabajo demostramos una expresión incrementada de TPO en respuesta al tratamiento con LPS y de manera dependiente de TSH. Ensayos de EMSA demostraron que el tratamiento con LPS aumentó la unión de los factores de transcripción tiroideo-1 y -2 a las regiones B y Z de promotor de TPO, respectivamente. Por otra parte, LPS aumentó la actividad del promotor de TPO inducida por TSH. Mediante un análisis bioinformático, identificamos un sitio de unión putativo para el factor de transcripción nuclear KB (NF-KB) en el promotor de TPO. La inhibición química de NF-KB y la mutagénesis sitio-dirigida del elemento KB suprimió la estimulación inducida por LPS. Ensayos de inmunoprecipitación de cromatina confirmaron que TPO constituye un nuevo gen blanco para la subunidad p65 de NFKB en respuesta a LPS. Además, nuestros resultados indican que la fosforilación de p65 en la seria 536 constituye un paso esencial la inducción de la expresión transcripcional de TPO por LPS dependiente de p65. En la actualidad, un creciente número de informes muestran que las células epiteliales expresan TLR4, lo que puede contribuir a su capacidad para detectar y responder a los patógenos invasores. Es cada vez mayor la evidencia que sostiene que la activación de vías de señalización mediadas por TLR4 estaría relacionada con el desarrollo del cáncer. Las infecciones bacterianas pueden alterar la función de células que expresan TLR4 y promover el desarrollo de los procesos inflamatorios que, de extenderse en el tiempo, podrían desencadenar eventos neoplásicos. El presente trabajo muestra incremento en la expresión funcional de TLR4 en patologías tu morales tiroideas. Además, demostramos que la expresión de TLR4 y la actividad de NF-KB fueron inducidas en células normales en contacto con factores secretados a partir de células transformadas. Esto representa una cuestión clave dado que NF-KB desempeña un papel central en el cáncer de tiroides, siendo importante en el mantenimiento del fenotipo transformado, y para conferir resistencia a la apoptosis. En conclusión, hemos demostrado que el LPS aumenta la expresión de TPO, lo que sugiere un nuevo mecanismo implicado en la regulación de un importante autoantígeno tiroideo, y un aumento de la expresión de TLR4 de la actividad de NF-KB en patologías tumorales tiroideas, apoyando la hipótesis de que la inflamación crónica contribuye a la génesis de muchos tumores sólidos. Nuestros resultados develan nuevos aspectos de los potenciales efectos de los procesos infecciosos en la homeostasis de tiroides
Fil: Nazar, Magalí. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.