Modulación de las vías de activación de macrófagos por compuestos organoselénicos

• Autores: Rupil, Lucía Lara
• Año de publicación: 2012
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Roth, German Alfredo; Cerban, Fabio Marcelo; Monferran, Clara Graciela; Masih, Diana Teresa; Micalizzi, Blas
• Materia: Compuestos de selenio; Enfermedades neurodegenerativas; Activación de macrófagos; Endotoxemia; Esclerosis múltiple; Encefalomielitis autoinmune experimental
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Dra. en Ciencias Químicas)--Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2012.
Fil: Rupil, Lucía Lara. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Los macrófagos (Mph) se encuentran entre las células más pleiotrópicas del sistema inmune, siendo capaces de presentar gran heterogeneidad por su constante escrutinio de su microambiente y generación de respuestas idóneas. En este proceso, las células pueden resultar activadas de dos maneras principales: la activación clásica y alternativa. La primera engloba una respuesta generada por estímulos inflamatorios y se acompaña de la inducción de mecanismos efectores para la eliminación de microorganismos, lo cual puede conllevar al daño del tejido. En contraste, la activación alternativa implica una inhibición en la producción de mediadores inflamatorios y un aumento en la expresión de moléculas antiinflamatorias. Por otra parte, el selenio es un micronutriente esencial para el organismo, el cual desempeña su rol fisiológico al incorporarse en el sitio activo de ciertas selenoproteínas en la forma del aminoácido selenocisteína. Ciertas selenoenzimas, en particular glutatión peroxidasa, presentan actividad antioxidante y por lo tanto contribuyen a mantener el estado redox de la célula. Se han sintetizado compuestos organoselénicos capaces de imitar la actividad enzimática de glutatión peroxidasa, convirtiéndolos en atractivos potenciales terapéuticos. En este aspecto, difenil diseleniuro (PhSe) es un compuesto cuyas propiedades farmacológicas no han sido exploradas extensivamente. Teniendo en cuenta estos antecedentes, nos propusimos evaluar las propiedades antioxidantes e inmunomodu¡adoras de PhSe en cultivos de Mph y en modelos cuya patología involucra componentes inflamatorios. En primer lugar, los Mph fueron activados clásicamente, desarrollando un fenotipo proinflamatorio y fueron tratados concomitantemente con diferentes concentraciones de PhSe. Los resultados obtenidos indicaron que este compuesto organoselénico fue capaz de inhibir la producción de especies reactivas del nitrógeno y del oxígeno. Además el compuesto organoselénico presentó propiedades antiinflamatorias al inhibir la expresión de lL12p35, MHCII y CD86. Por otra parte, se evaluó la capacidad de PhSe de modular la activación alternativa de Mph, inducida por glucocorticoides o 11-4. Los estudios indicaron que PhSe atenuó la expresión de marcadores de Mph activados con dexametasona, mientras que no tuvo un efecto significativo en la activación por 11-4. Por último, a partir de los resultados obtenidos con Mph in vitro tratados con PhSe, se propuso evaluar el posible rol terapéutico de PhSe en modelos de patologías con componentes inflamatorios. La esclerosis múltiple y su modelo animal, encefalomielitis autoinmune experimental, son enfermedades que afectan al sistema nervioso central provocando la pérdida de mielina, muerte de oligodendrocitos y falla axonal. Existe amplia evidencia que indica que un proceso autoinmune (compuesto por linfocitos, Mph, microglia y 13 Resumen anticuerpos) es responsable del daño al tejido del sistema nervioso central. Los experimentos llevados a cabo, indicaron que el tratamiento oral con PhSe indujo una mejora clínica (menor pérdida de peso, menor severidad clínica, mejor desempeño motriz) tanto en un modelo agudo, como en un modelo crónico de la enfermedad. Estos resultados se pudieron relacionar a una menor activación del sistema inmune. Además, la endotoxemia es un modelo de sepsis, caracterizado por ser una respuesta sistémica con una fase pro infla matoria, marcada por dramáticos aumentos en los niveles en plasma de citoquinas, quimiocinas, reclutamiento y activación de leucocitos, y subsiguiente falla multi-orgánica, lo que conduce a la muerte. En este modelo, el tratamiento oral con PhSe indujo un aumento en la sobrevida de los ratones, como también una mejor recuperación del peso corporal e ingesta de alimento. De acuerdo a los resultados obtenidos, podemos concluir que PhSe presenta propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, y además fue capaz de mejorar el curso de la encefalomielitis autoinmune experimental y la endotoxemia. Estas características lo convierten en un atractivo candidato para proseguir con las investigaciones acerca de sus propiedades y postularlo como posible terapia en enfermedades que contengan un componente autoinmune yio inflamatorio.
Fil: Rupil, Lucía Lara. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.