Expresión de PRL-3 y -1 en tumores pituitarios experimentales y humanos. Su asociación con proteínas reguladoras del ciclo celular

• Autores: Moyano Crespo, Gabriela Deisi
• Año de publicación: 2020
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Mukdsi, Jorge Humberto; Torres, Alicia Inés
• Materia: Proteínas oncogénicas; Neoplasias hipofisarias; Proteínas de ciclo celular
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis - Doctorado en Medicina y Cirugía - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Médicas, 2020
Objetives: The present work of Doctoral Thesis analyzed the expression of Hepatic Regeneration Phosphatases -3 (LRP-3) and -1 (LRP-1), two oncoproteins linked to tumor and metastatic growth of various neoplasms. Methods: A basic lactotropic hyperplastic/adenomatous lactotrophic experimental model was used in estrogen-induced estrogen-induced lactotrophic hyperplasia/adenomatosis in male Fisher 344 rats and a group of human pituitary adenomas (n=1). adenomas (n=64) of diverse cell lineage. In the experimental lactotroph adenoma model, an increase of p53 and p21 with a maximum expression level at 30d BE (adenomatous state) was observed, showing an association between them, as well as a decrease in the phosphorylated fraction of ERK1/2 in relation to the total. Consequently, in the experimental model used, counter-regulatory mechanisms of cell proliferation would be set in motion. Results: In the experimental lactotroph adenoma model, an increase of p53 and p21 with a maximum expression level at 30d BE (adenomatous state) was observed, showing an association between them, as well as a decrease of the phosphorylated fraction of ERK1/2 in relation to the total. Consequently, in the experimental model used, counter-regulatory mechanisms of cell proliferation would be set in motion. PRL-3 and -1 were expressed at the level of hyperplastic/adenomatous adenoparenchyma, with a cellular localization in the plasma membrane and cytoplasm. Although they exhibited a differential expression pattern throughout tumor development, no association was demonstrated between them, nor with p53. However, they were directly associated with p21. As for ERKs, they showed only an inversely proportional relationship with PRL-1. These findings allow us to infer that PRLs are molecules that participate in the regulatory mechanisms of proliferative balance indirectly, modulating some of the aforementioned molecules. In human pituitary adenomas, an association between PRL-3 expression and tumor size (macroadenomas) was demonstrated, independently of cell lineage. Considering only lactotroph adenomas, this trend was maintained and even phosphatase expression was observed in invasive adenomas. These findings would allow linking PRL-3 in pituitary tumor pathology as a factor associated not only to tumor growth, but also to the invasive/aggressive capacity of some pituitary neuroendocrine neoplasms. A data of clinical significance was that no pituitary adenoma evidenced expression for PRL-1, so it would be only the other phosphatase that would regulate pathways and/or stimulate adenomatous growth. Conclusions: This research work is the first to show the expression of PRL-3 in human pituitary tumors, so this molecule could be a candidate for as there is evidence to support the potential of this phosphatase as a tumor oncotarget. "as a tumor-specific oncotarget, with PRL3-zumab being a promising treatment for these tumors. these tumors
Fil: Moyano Crespo, Gabriela Deisi. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Médicas; Argentina.
Fil: Moyano Crespo, Gabriela Deisi Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; Argentina.
Objetivo: el presente trabajo de Tesis Doctoral analizó la expresión de las Fosfatasas de Regeneración Hepática -3 (PRL-3) y -1 (PRL-1), dos oncoproteínas vinculadas al crecimiento tumoral y metastásico de diversas neoplasias. Método: Se utilizó un modelo experimental básico hiperplásico/adenomatoso lactotropo inducido por estrógenos en ratas macho de la cepa Fisher 344 y un grupo de adenomas hipofisarios humanos (n=64) de diversa estirpe celular. En el modelo de adenoma lactotropo experimental se apreció un incremento de p53 y p21 con un máximo nivel de expresión a los 30d BE (estado adenomatoso), mostrando asociación entre sí, además de descenso de la fracción fosforilada de ERK1/2 en relación a la total. Consecuentemente en el modelo experimental utilizado se pondrían en marcha mecanismos contrarregulatorios de la proliferación celular. Resultados: En el modelo de adenoma lactotropo experimental se apreció un incremento de p53 y p21 con un máximo nivel de expresión a los 30d BE (estado adenomatoso), mostrando asociación entre sí, además de descenso de la fracción fosforilada de ERK1/2 en relación a la total. Consecuentemente en el modelo experimental utilizado se pondrían en marcha mecanismos contrarregulatorios de la proliferación celular. PRL-3 y -1 se expresaron a nivel del adenoparénquima hiperplásico/adenomatoso, con una localización celular en membrana plasmática y citoplasma. Si bien, las mismas exhibieron un patrón de expresión diferencial a lo largo del desarrollo tumoral, no se demostró asociación entre ellas, ni con p53. Sin embargo, sí lo hicieron con p21 y en forma directa. En cuanto a las ERKs, estas mostraron solo relación inversamente proporcional con PRL-1. Estos hallazgos permiten inferir que las PRLs son moléculas que participarían en los mecanismos regulatorios del balance proliferativo de forma indirecta, modulando algunas de las moléculas anteriormente mencionadas. En los adenomas hipofisarios humanos, se demostró una asociación entre la expresión de PRL-3 y el tamaño tumoral (macroadenomas), independientemente de la estirpe celular. Tomando en cuenta sólo los adenomas lactotropos, esta tendencia se mantuvo e incluso la expresión de la fosfatasa se observó en aquellos invasores. Estos hallazgos permitirían vincular en la patología tumoral hipofisaria a PRL-3 como un factor asociado no sólo al crecimiento tumoral, sino también a la capacidad invasiva/agresiva de algunas neoplasias neuroendocrinas hipofisaria. Un dato de significancia clínica fue que ningún adenoma hipofisario evidenció expresión para PRL-1, con lo cual sería solo la otra fosfatasa la que regularía vías y/o estimularía el crecimiento adenomatoso. Conclusiones: Este trabajo de investigación es el primero que muestra la expresión de PRL-3 en tumores hipofisarios humanos, por lo cual esta molécula podría ser candidata para tratamiento blanco, ya que existe evidencia que respalda el potencial de esta fosfatasa como “oncotarget” tumoral específico, siendo el PRL3-zumab un prometedor tratamiento para estos tumores.
2022-04-27
Fil: Moyano Crespo, Gabriela Deisi. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Médicas; Argentina.
Fil: Moyano Crespo, Gabriela Deisi Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; Argentina.