Síntesis de derivados del ácido 4-fenilbutírico para el tratamiento de enfermedades poco frecuentes : medicamentos huérfanos

• Autores: Suchetti, Laura
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Ferrayoli, Carlos Guillermo; Tempesti, Tomás Cristian; Rossi, Laura Isabel; Jimenez, Liliana Beatriz; Gualdesi , Maria Soledad; Misico , Rosana Isabel
• Materia: Medicamentos huérfanos; Síndrome de Rett; Farmacología; Química sostenible; Laboratorios químicos; Producción de medicamentos sin interés comercial; Producción de drogas; Medicamentos
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2025
Fil.: Suchetti, Laura. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Las enfermedades poco frecuentes (EPOF) constituyen un desafío sanitario global por su baja prevalencia, elevada complejidad diagnóstica, pronósticos graves y, en muchos casos, ausencia de tratamientos efectivos. Los medicamentos destinados a su manejo, denominados “medicamentos huérfanos”, presentan escaso interés comercial, alto costo y disponibilidad limitada. Entre ellos, el fenilbutirato de sodio (NaPB) y fenilbutirato de glicerol (GPB) son profármacos del ácido 4-fenilbutírico (4-PBA) empleados en el tratamiento de la hiperamonemia, patología incluida en el listado nacional de EPOF. En Argentina, el GPB no se produce localmente y su provisión depende de la importación a través del Régimen de Accesibilidad de Excepción a Medicamentos No Registrados (RAEM). En este contexto, la presente Tesis Doctoral se orienta en dos grandes ejes. Por un lado, aborda la síntesis y optimización de diferentes rutas de obtención de GPB, incluyendo tanto el método clásico con cloruro de tionilo como métodos alternativos basados en reactivos y condiciones compatibles con los principios de la Química Verde. Se estudian en detalle las condiciones de reacción, los rendimientos y la eficiencia de los procesos de purificación, así como la identificación y caracterización de impurezas asociadas a la síntesis. Asimismo, se desarrolla y valida un método de cromatografía líquida de alta resolución indicativo de estabilidad, apto para la valoración cuantitativa de GPB y para el control de sus impurezas de origen sintético. La validación incluye la evaluación de parámetros como especificidad, linealidad, exactitud, precisión, estabilidad de las soluciones, robustez y límites de detección, cumpliendo con los lineamientos internacionales. Finalmente, se realizan estudios de estabilidad a largo plazo y en condiciones aceleradas sobre tres lotes de producción de GPB, con el fin de establecer su comportamiento frente a distintos factores de degradación tales como temperatura y humedad. Por otro lado, aborda el diseño, síntesis y caracterización de nuevos derivados del 4-PBA obtenidos mediante esterificación con polioles derivados de azúcares. Estos compuestos se proponen como profármacos potenciales similares a GPB, buscando mejorar las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas del principio activo. Se describen las metodologías de síntesis empleadas, el análisis de los rendimientos y purezas alcanzadas, así como la elucidación estructural detallada mediante técnicas de espectroscopia de resonancia magnética nuclear y de espectrometría de masas. Además, se discuten las implicancias de las modificaciones estructurales sobre la estabilidad química y el posible perfil de liberación del 4-PBA. En conjunto, los resultados obtenidos constituyen un aporte significativo al conocimiento de la síntesis, control de calidad y estabilidad del GPB, así como al desarrollo de nuevos derivados del 4-PBA con potencial interés farmacéutico. Este trabajo sienta bases sólidas para el escalado y eventual producción local de GPB.
Rare diseases (RDs) represent a global health challenge due to their low prevalence, diagnostic complexity, severe prognoses, and, in many cases, the absence of effective treatments. The drugs used for their management, known as “orphan drugs,” are characterized by limited commercial interest, high cost, and restricted availability. Among them, sodium phenylbutyrate (NaPB) and glycerol phenylbutyrate (GPB) are prodrugs of 4-phenylbutyric acid (4-PBA), used in the treatment of hyperammonemia—a condition included in the national list of rare diseases. In Argentina, GPB is not produced locally, and its supply depends on importation through the Special Access Regime for Unregistered Medicines (RAEM). In this context, the present Doctoral Thesis is structured around two main axes. First, it addresses the synthesis and optimization of different routes for GPB production, including both the conventional method using thionyl chloride and alternative methods based on reagents and conditions aligned with the principles of Green Chemistry. Reaction conditions, yields, and purification efficiency were studied in detail, along with the identification and characterization of synthesis-related impurities. In addition, a stability-indicating high-performance liquid chromatography (HPLC) method was developed and validated for the quantitative determination of GPB and for monitoring its synthetic impurities. Validation included the assessment of parameters such as specificity, linearity, accuracy, precision, solution stability, robustness, and detection limits, in compliance with international guidelines. Finally, long-term and accelerated stability studies were carried out on three production batches of GPB to evaluate its behaviour under various degradation factors such as temperature and humidity. The second axis focuses on the design, synthesis, and characterization of new 4-PBA derivatives obtained through esterification with sugar-derived polyols. These compounds are proposed as potential GPB-like prodrugs aimed at improving the physicochemical and pharmacokinetic properties of the active ingredient. The employed synthetic methodologies, achieved yields and purities, and detailed structural elucidation by nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy and mass spectrometry are described. Furthermore, the implications of structural modifications on chemical stability and the potential release profile of 4-PBA are discussed. Overall, the results obtained represent a significant contribution to the knowledge of GPB synthesis, quality control, and stability, as well as to the development of new 4-PBA derivatives with potential pharmaceutical relevance. This work lays a solid foundation for the scaling up and potential local production of GPB, and for the exploration of new therapeutic alternatives for rare and other diseases.
2027-11-30
Fil.: Suchetti, Laura. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.