Implicancia del ácido hialurónico en la evasión de mecanismos de supresión tumoral, resistencia a multidrogas y activación de vías de señalización de líneas celulares leucémicas...

• Autores: Lompardía, Silvina Laura
• Año de publicación: 2014
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Hajos, Silvia; Calabrese, Graciela; Lanari, Claudia; Baldi, Alberto
• Materia: Ácido hialurónico; CD44; RHAMM; Leucemia mieloide crónica; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

The implication of hyaluronan (HA) in biological mechanisms involved in tumor progression was determined in this work. For this purpose the human leukemic cell lines K562 and Kv562 were used. We demonstrated that hyaluronan induced cell proliferation in both cell lines. On K562 cells the effect was mediated by CD44 trough activation of both PI3K/Akt and MEK/ERK pathways, whereas on Kv562 cells the effect was mediated by RHAMM and PI3K/Akt activation. The inhibition of HA synthesis by 4-methylumbelliferone (4MU) decreased both cell lines proliferation and sensitized Kv562 to the effect of Imatinib as well as VCR through Pgp and PI3K inhibition, in both cases with senescence induction. Moreover, hyaluronan oligomers (oHA) inhibited K562 proliferation mediated by CD44 as well as Akt and ERK down regulation. Furthermore, oHA sensitized Kv562 cells to both Imatinib and VCR by inhibition of Pgp as well as PI3K. We conclude that K562 and Kv562 cells synthesize HA to avoid senescence induction and resist chemotherapy. We postulate that HA synthesis would promote leukemia progression by triggering of the above-mentioned proliferative signals. These findings highlight the potential use of oHA and 4MU as coadjuvant for drug-resistant leukemia.
Fil: Lompardía, Silvina Laura. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina
En el presente trabajo se determinó la implicancia del acido hialurónico (AH) en diversos mecanismos biológicos que favorecen la progresión tumoral. Para ello se utilizaron las líneas celulares humanas de leucemia mieloide crónica K562 y Kv562. Se demostró que el AH incrementó la proliferación de ambas células. En las células K562 su efecto estaría mediado por el receptor CD44 y la activación de las vías de PI3K/Akt y de MEK/ERK mientras que en las Kv562 dependería del receptor RHAMM y de PI3K/Akt. Los oligosacáridos del AH (oAH) inhibieron la proliferación de las células K562 a través de CD44 y la reducción de pAkt y pERK. El inhibidor de la síntesis de AH, 4MU, disminuyó la proliferación celular atenuando la señalización de PI3K/Akt e induciendo senescencia. Asimismo, en ambas líneas celulares el AH revirtió el efecto anti-proliferativo y senescente de Imatinib mientras que los oAH y la 4MU las sensibilizaron a la acción del inhibidor. Además, los oAH y la 4MU sensibilizaron a las células Kv562 al efecto senescente de la VCR mediante la inhibición de PI3K y de la Pgp. A partir de estos resultados puede concluirse que las células K562 y Kv562 sintetizan AH para impedir la inducción de senescencia y resistir a la quimioterapia. Además, los oAH y la 4MU sensibilizaron a las células al efecto de Imatinib y de VCR sugiriendo un posible uso como co-adjuvantes para el tratamiento de leucemias que resisten a la terapia convencional.
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Biología Celular