Regulación por hormonas tiroideas de genes de señalización involucrados en vías de sobrevida y proliferación en células de linfoma T

• Autores: Cayrol, María Florencia
• Año de publicación: 2015
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Cerchietti, Leandro; Cremaschi, Graciela; Targovnik, Héctor; Pérez Leiros, Claudia; Alonso, Daniel
• Materia: Linfoma T; Hormonas tiroideas; Proliferación; Ciclo celular; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

The interaction of lymphoid tumor cells with components of the extracellular matrix via the integrin ?v?3 allows tumor survival and growth. This integrin was demonstrated to be the membrane receptor for thyroid hormones in several tissues. We found that thyroid hormones (THs), acting as soluble integrin ?v?3 ligands, activated growth-related signaling pathways in T-cell lymphomas (TCL). In this work we show that physiological concentrations of THs acting through the integrin ?V?3 induced angiogenesis and proliferation of immature and mature TLC cells. We characterized the transcriptional program triggered upon the activation of the integrin ?V?3 by TH, that is ultimately linked to a NF-?B dependent mechanism that lead to the induction of angiogenic and cell proliferation genes such as VEGF. Moreover, we found that pharmacological inhibition of integrin ?V?3 reduces the proliferation of T-cell lymphomas in pre-clinical models, including patient-derived xenografts of ALCL tumors. In sum, we here show that integrin ?V?3 transduces pro-survival signals into TCL nuclei, suggesting a novel mechanism for the endocrine modulation of TCL pathophysiology. Targeting this mechanism could constitute an effective and potentially low-toxicity chemotherapy-free treatment for TCL patients.
Fil: Cayrol, María Florencia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquìmica; Argentina
En este trabajo evaluamos el rol que ejercen las hormonas tiroideas (HTs) a través de su receptor nuclear y de membrana (TR y mTR), sobre líneas de distintos subtipos de linfomas de células T humanos (LCT). Particularmente, se evaluó la acción del mTR utilizando HTs unidas a agarosa (HT-AG, impermeables a la célula) y demostramos que en células T malignas este receptor de membrana es la integrina ?V?3. Se determinaron los programas transcripcionales activados por HTs a través del mTR, y se observó que esta acción induce la expresión de genes involucrados en proliferación celular y angiogénesis. Se desarrollaron modelos in vivo donde se evaluó el crecimiento tumoral de distintas líneas humanas de LCT en ratones inmunodeficientes NOD-SCID y se encontró que la inhibición de la integrina ?V?3 disminuye el crecimiento de los mismos. Más aún, se evaluó el efecto de un inhibidor del mTR en un modelo pre-clínico de linfoma sonde se transplantaron tumores derivados pacientes ALCL, y se observó una disminución significativa de los tumores tratados con el inhibidor. Estos resultados nos proporcionan un marco de conocimiento, para la inhibición selectiva de la integrina ?V?3 como posible estrategia terapéutica para los pacientes con linfomas de células T.
Doctora de Universidad de Buenos Aires en Inmunología