Estudio de la actividad citotóxica e inmunomodulatoria del compuesto PM01183 (Lurbinectedin) sobre células luecocitarias normales y malignas

• Autores: Risnik, Denise Mariel
• Año de publicación: 2018
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Hajos, Silvia; Giordano, Mirta; Álvarez, Élida; Heller, Paula; Bianchini, Michelle
• Materia: Leucemia linfática crónica; Lurbinectedin; Microambiente tumoral; Actividad citotóxica; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Lurbinectedin (Lur) is a synthetic alkaloid that induces DNA damage on both, quiescent and proliferative cells and is currently in phase II/III clinical trials for solid tumors. The main goals of this thesis were to evaluate the cytotoxic capacity of Lur on circulating mononuclear cells from CLL patients and healthy donors, and to determine whether it could alter the cross-talk of CLL cells with the tumor microenvironment. We found that Lur induced a dose- and time-dependent death of all cell types evaluated, being B cells, monocytes and monocytic myeloid derived suppressor cells the most susceptible populations. Interestingly, nurse like cells differentiated in vitro from monocytes were comparably resistant to Lur. Moreover, at sub-apoptotic doses, Lur decreased the expression of CCR7 on CLL cells and impaired their migration towards CCL19 or CCL21. Remarkably, low concentrations of Lur stimulated the synthesis of pro-IL1? in monocytes and macrophages. Altogether, these results indicate that Lur might have antitumor activity in CLL due to its direct action on the leukemic cells in combination with its effects on the tumor microenvironment. Our findings encourage further investigation of Lur as a potential therapy for CLL.
Fil: Risnik, Denise Mariel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
Lurbinectedin (Lur) es un alcaloide sintético que induce daño en el ADN de células proliferantes y quiescentes. Se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase II/III para tumores sólidos. El objetivo de este trabajo fue evaluar la citotoxicidad de Lur en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con LLC y donantes sanos, y determinar si puede alterar la relación entre las células LLC y su microambiente. Encontramos que Lur indujo la muerte de todos los tipos celulares estudiados en forma tiempo y dosis-dependiente, siendo los linfocitos B, los monocitos y las células mieloides supresoras las poblaciones más susceptibles. Curiosamente, las célulasNurse Like Cells diferenciadas in vitro a partir de monocitos fueron las células más resistentes. Además, a dosis subapoptóticas, Lur disminuyó la expresión de CCR7 en las células LLC afectando su migración en respuesta a CCL19 y CCL21. Estas concentraciones no tóxicas también estimularon la síntesis de pro-IL1? en monocitos y macrófagos. Los resultados obtenidos indican que Lur podría tener actividad antitumoral en LLC gracias a la combinación de su acción directa sobre las célulasleucémicas y su efecto sobre el microambiente tumoral. Estos hallazgos alientan a continuar la investigación de Lur como potencial terapia en LLC.
Ciencias de la salud
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica