Efecto de la fludarabina en la sobrevida y funcionalidad de los linfocitos T de pacientes con leucemia linfática crónica : posibles implicancias en la falla terapéutica de la enfer...

• Autores: Nannini, Paula Romina
• Año de publicación: 2013
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Gamberale, Romina
• Materia: LEUCEMIA LINFATICA CRONICA; FLUDARABINA; LINFOCITOS T; CELULAS DE TIPO NODRIZA; MICROAMBIENTE TUMORAL; CHRONIC LYMPHOCYTYC LEUKEMIA; FLUDARABINE; T LYMPHOCYTES; NURSE LIKE CELLS; TUMOR MICROENVIRONMENT
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La leucemia linfática crónica (LLC) se caracteriza por la acumulación de linfocitos B (LB) clonales en sangre periférica y órganos linfáticos. La fludarabina es uno delos principales agentes quimioterápicos empleados para su tratamiento y poseeclaros efectos inmunomoduladores más allá de su tradicional capacidad citotóxica sobre los linfocitos. En la actualidad, la LLC continúa siendo una enfermedad incurable ya que las células leucémicas logran sobrevivir a los efectos pro-apoptóticos de la quimioterapia en los tejidos linfoides. Allí, proliferan en estructuras anatómicas denominadas centros proliferantes (CP) encontacto con linfocitos T (LT) activados, células estromales y células de tiponodriza (NLC) que les brindan señales indispensables para su acumulación. El objetivo de este trabajo de Tesis fue estudiar los mecanismos que podrían estarinvolucrados en la falla terapéutica de los pacientes con LLC, centrándonos en elefecto de la fludarabina y el microambiente tumoral en la sobrevida y funcionalidad de los LT de los pacientes. Encontramos que las NLC autólogas protegen a los LT de la apoptosis espontánea e inducida por fludarabina, y que ésta droga es capaz de incrementar la activación y proliferación de los mismos. Estos hallazgos sugieren que luego del tratamiento con fludarabina, algunos LT podrán sobrevivir a sus efectos pro-apoptóticos en los CP en parte gracias a la presencia de las NLC. Dado que los LT brindan señales claves para la acumulación del clon leucémico, la mayor proliferación y activación que poseen luego del tratamiento con la droga podría contribuir a la expansión de las células LLC que han sobrevivido, con la consecuente recaída del paciente.
Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is characterized by the accumulation ofclonal B lymphocytes in peripheral blood and lymphoid organs. Fludarabine isone of the main chemotherapeutic agents employed in the treatment of CLLand it exerts clear immunomodulatory actions besides its traditional cytotoxiceffects on lymphocytes. There is still no cure for CLL patients as leukemic cellscan overcome the pro-apoptotic actions of chemotherapy in lymphoid tissueswithin proliferation centers (PC). In these sites, CLL cells are in close contactwith activated T lymphocytes (TL), stromal cells and nurse like cells (NLC) whichsupport leukemic cells accumulation through survival and proliferation signals. The aim of this Thesis was to study the mechanisms that could be involved inthe therapeutic failure of CLL patients, focusing on the effect of fludarabine andthe tumor microenvironment in the survival and functionality of TL. We foundthat autologus NLC protect TL from spontaneous and fludarabine-inducedapoptosis, and that this drug enhances activation and proliferation of TL from CLL patients. These findings suggest that after fludarabine treatment TL couldsurvive in PC, at least in part, due to the presence of NLC. Considering that TLprovide key survival signals that support CLL cells accumulation, fludarabineenhancement of TL proliferation and activation would contribute to theexpansion of surviving leukemic cells, favoring the relapse of disease.
Fil: Nannini, Paula Romina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.