Rol de las células presentadoras de antígenos en el desarrollo de la respuesta inflamatoria : su modulación por neurotransmisores

• Autores: Gori, María Soledad
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Vermeulen, Mónica; Leoni, Juliana; Salamone, Gabriela; Hajos, Silvia; Franchi, Ana; Isturiz, Martín
• Materia: Neurotransmisores; Células; Antígenos; Respuesta inflamatoria; Células dentríticas; CD; Acetilcolina
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Fil: Gori, María Soledad. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina
Diferentes avances en neurociencia e inmunología han determinado la interacción bidireccional entre los sistemas nervioso e inmune. La Acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor de los nervios parasimpáticos ganglionares y post-ganglionares y mediador parácrino no-neuronal producido por diferentes tipos celulares, incluidas las células del sistema inmune. En lo relativo a la acción inmunomodulatoria mediada por la ACh, la atención se ha concentrado mayormente en los procesos inflamatorios que ocurren en el tracto respiratorio, estableciéndose que tanto una producción incrementada de ACh, como una disfunción de los receptores que median su acción, participarían en la etiopatogénesis de enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias, tales como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El asma alérgico es considerado fundamentalmente una patología causada por una desregulación inmune y se encuentran asociados una serie de mecanismos relacionados: el desarrollo de un perfil T helper (Th)2 sobre los demás perfiles T, la hiperreactividad bronquial, la excesiva producción de secreciones mucosas y la remodelación estructural de la vías aéreas. Estos mecanismos tienen lugar debido a la participación de células inflamatorias, como los eosinófilos, mastocitos y linfocitos Th2 que son reclutadas a la mucosa respiratoria causando la inflamación crónica característica de la patología.\nLas células dendríticas (CD) presentan un rol crucial en el inicio de esta patología, por ser las células que dirigen la respuesta inmune adaptativa. Se caracterizan por ser células presentadoras de antígeno profesionales que expresan una cualidad única: activar linfocitos T naïve; son ellas las que deciden el perfil particular en el que se diferenciarán las células T CD4+ al activarse: T helper (Th)1, Th2, Th17 o T regulatorio. Esta decisión depende, en última instancia, de la producción de citoquinas por las propias CD.\nNuestro grupo ha demostrado previamente, la presencia de un sistema colinérgico completo no neuronal en las CD. Las mismas presentan tanto la enzima que sintetiza ACh, como la que la degrada, colina acetiltransferasa (ChAT) y acetilcolinesterasa (AChE), respectivamente. Además, expresan los receptores nicotínicos (nAChR) y los muscarínicos (mAChR).\nRESUMEN\nEl objetivo de este trabajo fue evaluar si la ACh, a través de sus acciones inmunomodulatorias sobre las CD, impone y/o favorece un fenotipo promotor de la respuesta inflamatoria alérgica.\nEn principio nuestros resultados nos permitieron determinar que la ACh imprime en las CD un perfil promotor Th2, induciendo el incremento en la expresión de la molécula OX40L y la producción de quimoquinas tales como TARC (del inglés, Thymus and activation-regulated chemokine) y MDC (del inglés, Macrophage-derived chemokine), además del incremento en la producción de citoquinas características de este perfil como IL-4, IL-5, IL-13 y la disminución la relación T-bet/GATA3 en un cultivo alogeneico. Sorpresivamente, encontramos que además la ACh logró inhibir la polarización hacia el perfil Th1.\nNos preguntamos, entonces también si este fenotipo promotor podría ser exacerbado por citoquinas inductoras de un perfil Th2. En este sentido, el TSLP (del inglés,Thymic stromal lymphopoietin) ha despertado un gran interés al establecerse como una las principales moléculas inductoras del perfil inflamatorio característico de las patologías alérgicas. Las CD pre-incubadas con TSLP y luego expuestas a ACh favorecieron aún más la producción de citoquinas de perfil Th2 en un cultivo alogeneico. Por otra parte,incrementaron tanto la expresión de moléculas tales como OX40L, CD83 y HLA (del inglés, Human leukocyte antigen)-DR, como la producción del factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés Tumor necrosis factor)-? y la interleuquina (IL)-8. Estos últimos efectos fueron mediados por los mAChR.\nFinalmente, determinamos en un modelo murino de alergia pulmonar que la transferencia de CD tratadas con ACh (ACh-CD) al inicio del proceso alérgico, impuso cambios drásticos en la morfología y funcionalidad de las células epiteliales aéreas, al incrementar el reclutamiento de monocitos en el pulmón de los ratones instilados con ACh-CD. Este reclutamiento parecería depender de la producción de la quimioquina MCP-1 por las mismas.\nEn conclusión, nuestros resultados reflejan la relevancia y el impacto de la ACh sobre las CD imprimiendo un perfil Th2 que sería promotor de las respuestas inflamatorias crónicas. Estos resultados son relevantes para el mejor entendimiento de la fisiopatología del asma y el EPOC.
Ciencia de la salud
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica