Clinical, genomic, and pharmacological study of MYCN-amplified RB1 wild-type metastatic retinoblastoma
- Autores
- Zugbi, Santiago; Ganiewich, Daiana; Bhattacharyya, Arpita; Aschero, María del Rosario; Ottaviani, Daniela; Sampor, Claudia; Cafferata, Eduardo Gustavo Alfredo; Mena, Marcela; Sgroi, Mariana; Winter, Ursula Andrea; Lamas, Gabriela; Suñol, Mariona; Daroqui, Manuel; Baialardo, Edgardo; Salas, Beatriz; Das, Anirban; Fandiño, Adriana Cristina; Francis, Jasmine H.; Lubieniecki, Fabiana; Lavarino, Cinzia; Garippa, Ralph; Podhajcer, Osvaldo Luis; Abramson, David; Radvanyi, François; Chantada, Guillermo Luis; Llera, Andrea Sabina; Schaiquevich, Paula Susana
- Año de publicación
- 2020
- Idioma
- inglés
- Tipo de recurso
- artículo
- Estado
- versión publicada
- Descripción
- An uncommon subgroup of unilateral retinoblastomas with highly aggressive histological features, lacking aberrations in RB1 gene with high-level amplification of MYCN (MCYNampl RB1+/+) has only been described as intra-ocular cases treated with initial enucleation. Here, we present a comprehensive clinical, genomic, and pharmacological analysis of two cases of MCYNampl RB1+/+ with orbital and cervical lymph node involvement, but no central nervous system spread, rapidly progressing to fatal disease due to chemoresistance. Both patients showed in common MYCN high amplification and chromosome 16q and 17p loss. A somatic mutation in TP53, in homozygosis by LOH, and high chromosomal instability leading to aneuploidy was identified in the primary ocular tumor and sites of dissemination of one patient. High-throughput pharmacological screening was performed in a primary cell line derived from the lymph node dissemination of one case. This cell line showed resistance to broad spectrum chemotherapy consistent with the patient’s poor response but sensitivity to the synergistic effects of panobinostat–bortezomib and carboplatin–panobinostat associations. From these cells we established a cell line derived xenograft model that closely recapitulated the tumor dissemination pattern of the patient and served to evaluate whether triple chemotherapy significantly prolonged survival of the animals. We report novel genomic alterations in two cases of metastatic MCYNampl RB1+/+ that may be associated with chemotherapy resistance and in vitro/in vivo models that serve as basis for tailoring therapy in these cases.
Fil: Zugbi, Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina
Fil: Ganiewich, Daiana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina
Fil: Bhattacharyya, Arpita. Tata Memorial Hospital; India
Fil: Aschero, María del Rosario. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Ottaviani, Daniela. Centre National de la Recherche Scientifique; Francia
Fil: Sampor, Claudia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina
Fil: Cafferata, Eduardo Gustavo Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina
Fil: Mena, Marcela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina
Fil: Sgroi, Mariana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina
Fil: Winter, Ursula Andrea. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina
Fil: Lamas, Gabriela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina
Fil: Suñol, Mariona. Hospital Sant Joan de Deu Barcelona; España
Fil: Daroqui, Manuel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina
Fil: Baialardo, Edgardo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina
Fil: Salas, Beatriz. Hospital Asencio Villaroel; Bolivia
Fil: Das, Anirban. Tata Memorial Hospital; India
Fil: Fandiño, Adriana Cristina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina
Fil: Francis, Jasmine H.. Memorial Sloan-kettering Cancer Center.; Estados Unidos
Fil: Lubieniecki, Fabiana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina
Fil: Lavarino, Cinzia. Hospital Sant Joan de Deu Barcelona; España
Fil: Garippa, Ralph. Memorial Sloan-kettering Cancer Center.; Estados Unidos
Fil: Podhajcer, Osvaldo Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina
Fil: Abramson, David. Memorial Sloan-kettering Cancer Center.; Estados Unidos
Fil: Radvanyi, François. Centre National de la Recherche Scientifique; Francia
Fil: Chantada, Guillermo Luis. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina
Fil: Llera, Andrea Sabina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina
Fil: Schaiquevich, Paula Susana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina - Materia
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MYCN AMPLIFICATION
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Here, we present a comprehensive clinical, genomic, and pharmacological analysis of two cases of MCYNampl RB1+/+ with orbital and cervical lymph node involvement, but no central nervous system spread, rapidly progressing to fatal disease due to chemoresistance. Both patients showed in common MYCN high amplification and chromosome 16q and 17p loss. A somatic mutation in TP53, in homozygosis by LOH, and high chromosomal instability leading to aneuploidy was identified in the primary ocular tumor and sites of dissemination of one patient. High-throughput pharmacological screening was performed in a primary cell line derived from the lymph node dissemination of one case. This cell line showed resistance to broad spectrum chemotherapy consistent with the patient’s poor response but sensitivity to the synergistic effects of panobinostat–bortezomib and carboplatin–panobinostat associations. 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Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: Mena, Marcela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina Fil: Sgroi, Mariana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina Fil: Winter, Ursula Andrea. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina Fil: Lamas, Gabriela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina Fil: Suñol, Mariona. Hospital Sant Joan de Deu Barcelona; España Fil: Daroqui, Manuel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina Fil: Baialardo, Edgardo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina Fil: Salas, Beatriz. Hospital Asencio Villaroel; Bolivia Fil: Das, Anirban. Tata Memorial Hospital; India Fil: Fandiño, Adriana Cristina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina Fil: Francis, Jasmine H.. Memorial Sloan-kettering Cancer Center.; Estados Unidos Fil: Lubieniecki, Fabiana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina Fil: Lavarino, Cinzia. Hospital Sant Joan de Deu Barcelona; España Fil: Garippa, Ralph. Memorial Sloan-kettering Cancer Center.; Estados Unidos Fil: Podhajcer, Osvaldo Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: Abramson, David. Memorial Sloan-kettering Cancer Center.; Estados Unidos Fil: Radvanyi, François. Centre National de la Recherche Scientifique; Francia Fil: Chantada, Guillermo Luis. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina Fil: Llera, Andrea Sabina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: Schaiquevich, Paula Susana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina |
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