Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson

Autores
Tubert, Cecilia
Año de publicación
2016
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión publicada
Colaborador/a o director/a de tesis
Murer, Mario Gustavo
Rela, Lorena
Descripción
La acetilcolina y la dopamina son los principales moduladores de la función córticoestriatal. Desbalances en su disponibilidad pueden resultar en desórdenes neuropsiquiátricos como la enfermedad de Parkinson. La acetilcolina es liberada por las interneuronas colinérgicas estriatales (ICE), que presentan actividad tónica dependiente de mecanismos intrínsecos, y respuestas fásicas a entradas excitatorias talámicas que codifican eventos ambientales relevantes como recompensas. Un trabajo reciente demostró que las ICE se encuentran hiperactivas en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson. Nuestro primer objetivo fue identificar las corrientes que regulan la excitabilidad de las ICE en rodajas de cerebro de ratón, utilizando la acomodación (disminución de la descarga de potenciales de acción durante una despolarización sostenida) como indicador. Encontramos que la margatoxina, así como otros bloqueantes selectivos y el knock out de la subunidad Kv1.3, reducen fuertemente la acomodación de las ICE y la corriente de K+ subyacente. También encontramos que este canal regula la actividad tónica de estas neuronas, como así también la integración sináptica de inputs glutamatérgicos. Sorprendentemente, también encontramos que este canal participa de la corriente IsAHP de las ICE, descripta clásicamente como una corriente de K+ sensible a Ca2+, pero de la cual hasta el momento no se habían identificado sus componentes. Luego nos propusimos evaluar si cambios en los canales que contienen la subunidad Kv1.3 contribuyen generar las alteraciones de excitabilidad que se observan en ICE de ratones modelo de la enfermedad de Parkinson. Observamos que, al igual que en ratas, las ICE tienen una excitabilidad aumentada en ratones modelos de la enfermedad de Parkinson, la cual es insensible a la margatoxina. También encontramos que las ICE de los ratones parkinsonianos poseen una integración sináptica aumentada y que las corrientes sensibles a margatoxina son de menor amplitud. En conjunto, nuestros resultados revelan un rol importante de los canales que contienen la subunidad Kv1.3 en la excitabilidad de las ICE, en la regulación de su actividad tónica y en la integración de señales externas. En animales modelo de la enfermedad de Parkinson la función de estos canales estaría alterada, contribuyendo a su fenotipo hiperexcitable. Estos resultados nos permiten pensar en los canales Kv1.3 como un potencial nuevo blanco terapéutico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Acetylcholine (ACh) and dopamine are the main modulators of corticostriatal function. Disbalances in their availability may result in neuropsychiatric disorders like Parkinson´s disease (PD). ACh is released by striatal cholinergic interneurons (SCINs), which present tonic activity that depends on intrinsic mechanisms, and phasic responses to excitatory thalamic inputs that codify salient stimuli like rewards. Recent work showed hyperactive SCINs in a rat model of PD. Here our first aim was to identify currents that regulate SCINs excitability in mouse brain slices, using accommodation (reduction of firing during a sustained depolarization) as an index of excitability. Our results show that margatoxin, as well as other selective blockers and the knock-out of Kv1.3 subunit, reduce accommodation and the underlying K+ current in SCINs. We also found that this channel regulates tonic activity and integration of glutamateric inputs in SCINs. Surprisingly, we also found that in SCINs this channel contributes to the IsAHP current, which so far is described as a Ca2+ dependent K+ current whose molecular correlates have not been identified. We then decided to evaluate if changes in the kv1.3 current contribute to alterations observed in SCINs excitability in a mouse model of PD. As it is the case in rats, SCINs become hyperactive after chronic nigrostrital degeneration in the mouse. Importantly, hiperexcitable SCINs are insensitive to margatoxin in the mouse PD model. Moreover, SCINs of parkinsonian mice have an increased synaptic integration and smaller margatoxin sensitive currents compared to sham mice SCINs. Altogether, our results reveal an important role of channels containing Kv1.3 subunit in SCINs excitability, in the regulation of their tonic activity and in their synaptic integration of external signals. In PD the function of these channels might be altered, contributing to their hyperexcitable phenotype. These results let as nominate Kv1.3 channels as potential new target of antiparkinsonian therapy.
Fil: Tubert, Cecilia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Laboratorio de Fisiología de Circuitos Neuronales; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; Argentina
Materia
Interneuronas Colinérgicas Estriatales
Excitabilidad
Isahp
Parkinson
Kv1.3
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
OAI Identificador
oai:ri.conicet.gov.ar:11336/80316

id CONICETDig_75070c6872a52b09bb74ab6fee7a8b3c
oai_identifier_str oai:ri.conicet.gov.ar:11336/80316
network_acronym_str CONICETDig
repository_id_str 3498
network_name_str CONICET Digital (CONICET)
spelling Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de ParkinsonKv1.3 channels mediate the hyperexcitability of striatal cholinergic interneurons in a mouse model of Parkinson's diseaseTubert, CeciliaInterneuronas Colinérgicas EstriatalesExcitabilidadIsahpParkinsonKv1.3https://purl.org/becyt/ford/3.1https://purl.org/becyt/ford/3La acetilcolina y la dopamina son los principales moduladores de la función córticoestriatal. Desbalances en su disponibilidad pueden resultar en desórdenes neuropsiquiátricos como la enfermedad de Parkinson. La acetilcolina es liberada por las interneuronas colinérgicas estriatales (ICE), que presentan actividad tónica dependiente de mecanismos intrínsecos, y respuestas fásicas a entradas excitatorias talámicas que codifican eventos ambientales relevantes como recompensas. Un trabajo reciente demostró que las ICE se encuentran hiperactivas en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson. Nuestro primer objetivo fue identificar las corrientes que regulan la excitabilidad de las ICE en rodajas de cerebro de ratón, utilizando la acomodación (disminución de la descarga de potenciales de acción durante una despolarización sostenida) como indicador. Encontramos que la margatoxina, así como otros bloqueantes selectivos y el knock out de la subunidad Kv1.3, reducen fuertemente la acomodación de las ICE y la corriente de K+ subyacente. También encontramos que este canal regula la actividad tónica de estas neuronas, como así también la integración sináptica de inputs glutamatérgicos. Sorprendentemente, también encontramos que este canal participa de la corriente IsAHP de las ICE, descripta clásicamente como una corriente de K+ sensible a Ca2+, pero de la cual hasta el momento no se habían identificado sus componentes. Luego nos propusimos evaluar si cambios en los canales que contienen la subunidad Kv1.3 contribuyen generar las alteraciones de excitabilidad que se observan en ICE de ratones modelo de la enfermedad de Parkinson. Observamos que, al igual que en ratas, las ICE tienen una excitabilidad aumentada en ratones modelos de la enfermedad de Parkinson, la cual es insensible a la margatoxina. También encontramos que las ICE de los ratones parkinsonianos poseen una integración sináptica aumentada y que las corrientes sensibles a margatoxina son de menor amplitud. En conjunto, nuestros resultados revelan un rol importante de los canales que contienen la subunidad Kv1.3 en la excitabilidad de las ICE, en la regulación de su actividad tónica y en la integración de señales externas. En animales modelo de la enfermedad de Parkinson la función de estos canales estaría alterada, contribuyendo a su fenotipo hiperexcitable. Estos resultados nos permiten pensar en los canales Kv1.3 como un potencial nuevo blanco terapéutico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.Acetylcholine (ACh) and dopamine are the main modulators of corticostriatal function. Disbalances in their availability may result in neuropsychiatric disorders like Parkinson´s disease (PD). ACh is released by striatal cholinergic interneurons (SCINs), which present tonic activity that depends on intrinsic mechanisms, and phasic responses to excitatory thalamic inputs that codify salient stimuli like rewards. Recent work showed hyperactive SCINs in a rat model of PD. Here our first aim was to identify currents that regulate SCINs excitability in mouse brain slices, using accommodation (reduction of firing during a sustained depolarization) as an index of excitability. Our results show that margatoxin, as well as other selective blockers and the knock-out of Kv1.3 subunit, reduce accommodation and the underlying K+ current in SCINs. We also found that this channel regulates tonic activity and integration of glutamateric inputs in SCINs. Surprisingly, we also found that in SCINs this channel contributes to the IsAHP current, which so far is described as a Ca2+ dependent K+ current whose molecular correlates have not been identified. We then decided to evaluate if changes in the kv1.3 current contribute to alterations observed in SCINs excitability in a mouse model of PD. As it is the case in rats, SCINs become hyperactive after chronic nigrostrital degeneration in the mouse. Importantly, hiperexcitable SCINs are insensitive to margatoxin in the mouse PD model. Moreover, SCINs of parkinsonian mice have an increased synaptic integration and smaller margatoxin sensitive currents compared to sham mice SCINs. Altogether, our results reveal an important role of channels containing Kv1.3 subunit in SCINs excitability, in the regulation of their tonic activity and in their synaptic integration of external signals. In PD the function of these channels might be altered, contributing to their hyperexcitable phenotype. These results let as nominate Kv1.3 channels as potential new target of antiparkinsonian therapy.Fil: Tubert, Cecilia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Laboratorio de Fisiología de Circuitos Neuronales; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; ArgentinaMurer, Mario GustavoRela, Lorena2016-09-01info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06info:ar-repo/semantics/tesisDoctoralapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/11336/80316Tubert, Cecilia; Murer, Mario Gustavo; Rela, Lorena; Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson; 1-9-2016CONICET DigitalCONICETspainfo:eu-repo/semantics/openAccesshttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/reponame:CONICET Digital (CONICET)instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas2025-10-22T12:19:10Zoai:ri.conicet.gov.ar:11336/80316instacron:CONICETInstitucionalhttp://ri.conicet.gov.ar/Organismo científico-tecnológicoNo correspondehttp://ri.conicet.gov.ar/oai/requestdasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:34982025-10-22 12:19:10.352CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicasfalse
dc.title.none.fl_str_mv Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson
Kv1.3 channels mediate the hyperexcitability of striatal cholinergic interneurons in a mouse model of Parkinson's disease
title Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson
spellingShingle Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson
Tubert, Cecilia
Interneuronas Colinérgicas Estriatales
Excitabilidad
Isahp
Parkinson
Kv1.3
title_short Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson
title_full Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson
title_fullStr Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson
title_full_unstemmed Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson
title_sort Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson
dc.creator.none.fl_str_mv Tubert, Cecilia
author Tubert, Cecilia
author_facet Tubert, Cecilia
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Murer, Mario Gustavo
Rela, Lorena
dc.subject.none.fl_str_mv Interneuronas Colinérgicas Estriatales
Excitabilidad
Isahp
Parkinson
Kv1.3
topic Interneuronas Colinérgicas Estriatales
Excitabilidad
Isahp
Parkinson
Kv1.3
purl_subject.fl_str_mv https://purl.org/becyt/ford/3.1
https://purl.org/becyt/ford/3
dc.description.none.fl_txt_mv La acetilcolina y la dopamina son los principales moduladores de la función córticoestriatal. Desbalances en su disponibilidad pueden resultar en desórdenes neuropsiquiátricos como la enfermedad de Parkinson. La acetilcolina es liberada por las interneuronas colinérgicas estriatales (ICE), que presentan actividad tónica dependiente de mecanismos intrínsecos, y respuestas fásicas a entradas excitatorias talámicas que codifican eventos ambientales relevantes como recompensas. Un trabajo reciente demostró que las ICE se encuentran hiperactivas en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson. Nuestro primer objetivo fue identificar las corrientes que regulan la excitabilidad de las ICE en rodajas de cerebro de ratón, utilizando la acomodación (disminución de la descarga de potenciales de acción durante una despolarización sostenida) como indicador. Encontramos que la margatoxina, así como otros bloqueantes selectivos y el knock out de la subunidad Kv1.3, reducen fuertemente la acomodación de las ICE y la corriente de K+ subyacente. También encontramos que este canal regula la actividad tónica de estas neuronas, como así también la integración sináptica de inputs glutamatérgicos. Sorprendentemente, también encontramos que este canal participa de la corriente IsAHP de las ICE, descripta clásicamente como una corriente de K+ sensible a Ca2+, pero de la cual hasta el momento no se habían identificado sus componentes. Luego nos propusimos evaluar si cambios en los canales que contienen la subunidad Kv1.3 contribuyen generar las alteraciones de excitabilidad que se observan en ICE de ratones modelo de la enfermedad de Parkinson. Observamos que, al igual que en ratas, las ICE tienen una excitabilidad aumentada en ratones modelos de la enfermedad de Parkinson, la cual es insensible a la margatoxina. También encontramos que las ICE de los ratones parkinsonianos poseen una integración sináptica aumentada y que las corrientes sensibles a margatoxina son de menor amplitud. En conjunto, nuestros resultados revelan un rol importante de los canales que contienen la subunidad Kv1.3 en la excitabilidad de las ICE, en la regulación de su actividad tónica y en la integración de señales externas. En animales modelo de la enfermedad de Parkinson la función de estos canales estaría alterada, contribuyendo a su fenotipo hiperexcitable. Estos resultados nos permiten pensar en los canales Kv1.3 como un potencial nuevo blanco terapéutico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Acetylcholine (ACh) and dopamine are the main modulators of corticostriatal function. Disbalances in their availability may result in neuropsychiatric disorders like Parkinson´s disease (PD). ACh is released by striatal cholinergic interneurons (SCINs), which present tonic activity that depends on intrinsic mechanisms, and phasic responses to excitatory thalamic inputs that codify salient stimuli like rewards. Recent work showed hyperactive SCINs in a rat model of PD. Here our first aim was to identify currents that regulate SCINs excitability in mouse brain slices, using accommodation (reduction of firing during a sustained depolarization) as an index of excitability. Our results show that margatoxin, as well as other selective blockers and the knock-out of Kv1.3 subunit, reduce accommodation and the underlying K+ current in SCINs. We also found that this channel regulates tonic activity and integration of glutamateric inputs in SCINs. Surprisingly, we also found that in SCINs this channel contributes to the IsAHP current, which so far is described as a Ca2+ dependent K+ current whose molecular correlates have not been identified. We then decided to evaluate if changes in the kv1.3 current contribute to alterations observed in SCINs excitability in a mouse model of PD. As it is the case in rats, SCINs become hyperactive after chronic nigrostrital degeneration in the mouse. Importantly, hiperexcitable SCINs are insensitive to margatoxin in the mouse PD model. Moreover, SCINs of parkinsonian mice have an increased synaptic integration and smaller margatoxin sensitive currents compared to sham mice SCINs. Altogether, our results reveal an important role of channels containing Kv1.3 subunit in SCINs excitability, in the regulation of their tonic activity and in their synaptic integration of external signals. In PD the function of these channels might be altered, contributing to their hyperexcitable phenotype. These results let as nominate Kv1.3 channels as potential new target of antiparkinsonian therapy.
Fil: Tubert, Cecilia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Laboratorio de Fisiología de Circuitos Neuronales; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Fisiología y Biofísica Bernardo Houssay; Argentina
description La acetilcolina y la dopamina son los principales moduladores de la función córticoestriatal. Desbalances en su disponibilidad pueden resultar en desórdenes neuropsiquiátricos como la enfermedad de Parkinson. La acetilcolina es liberada por las interneuronas colinérgicas estriatales (ICE), que presentan actividad tónica dependiente de mecanismos intrínsecos, y respuestas fásicas a entradas excitatorias talámicas que codifican eventos ambientales relevantes como recompensas. Un trabajo reciente demostró que las ICE se encuentran hiperactivas en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson. Nuestro primer objetivo fue identificar las corrientes que regulan la excitabilidad de las ICE en rodajas de cerebro de ratón, utilizando la acomodación (disminución de la descarga de potenciales de acción durante una despolarización sostenida) como indicador. Encontramos que la margatoxina, así como otros bloqueantes selectivos y el knock out de la subunidad Kv1.3, reducen fuertemente la acomodación de las ICE y la corriente de K+ subyacente. También encontramos que este canal regula la actividad tónica de estas neuronas, como así también la integración sináptica de inputs glutamatérgicos. Sorprendentemente, también encontramos que este canal participa de la corriente IsAHP de las ICE, descripta clásicamente como una corriente de K+ sensible a Ca2+, pero de la cual hasta el momento no se habían identificado sus componentes. Luego nos propusimos evaluar si cambios en los canales que contienen la subunidad Kv1.3 contribuyen generar las alteraciones de excitabilidad que se observan en ICE de ratones modelo de la enfermedad de Parkinson. Observamos que, al igual que en ratas, las ICE tienen una excitabilidad aumentada en ratones modelos de la enfermedad de Parkinson, la cual es insensible a la margatoxina. También encontramos que las ICE de los ratones parkinsonianos poseen una integración sináptica aumentada y que las corrientes sensibles a margatoxina son de menor amplitud. En conjunto, nuestros resultados revelan un rol importante de los canales que contienen la subunidad Kv1.3 en la excitabilidad de las ICE, en la regulación de su actividad tónica y en la integración de señales externas. En animales modelo de la enfermedad de Parkinson la función de estos canales estaría alterada, contribuyendo a su fenotipo hiperexcitable. Estos resultados nos permiten pensar en los canales Kv1.3 como un potencial nuevo blanco terapéutico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
publishDate 2016
dc.date.none.fl_str_mv 2016-09-01
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
info:ar-repo/semantics/tesisDoctoral
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/11336/80316
Tubert, Cecilia; Murer, Mario Gustavo; Rela, Lorena; Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson; 1-9-2016
CONICET Digital
CONICET
url http://hdl.handle.net/11336/80316
identifier_str_mv Tubert, Cecilia; Murer, Mario Gustavo; Rela, Lorena; Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson; 1-9-2016
CONICET Digital
CONICET
dc.language.none.fl_str_mv spa
language spa
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
eu_rights_str_mv openAccess
rights_invalid_str_mv https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:CONICET Digital (CONICET)
instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
reponame_str CONICET Digital (CONICET)
collection CONICET Digital (CONICET)
instname_str Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
repository.name.fl_str_mv CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
repository.mail.fl_str_mv dasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.ar
_version_ 1846782627936206848
score 12.982451