Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson

• Autores: Tubert, Cecilia
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Murer, Mario Gustavo; Rela, Lorena
• Materia: INTERNEURONAS COLINERGICAS ESTRIATALES; EXCITABILIDAD; ISAHP; PARKINSON; KV1.3; STRIATAL CHOLINERGIC INTERNEURONS; EXCITABILITY; ISAHP; PARKINSON´S DISEASE; KV1.3
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La acetilcolina moduladores de la funcióncórticoestriatal. Desbalances en su disponibilidad pueden resultar en desórdenesneuropsiquiátricos como la enfermedad de Parkinson. La acetilcolina es liberada por lasinterneuronas colinérgicas estriatales (ICE), que presentan actividad tónicadependiente de mecanismos intrínsecos, y respuestas fásicas a entradas excitatoriastalámicas que codifican eventos ambientales relevantes como recompensas. Un trabajoreciente demostró que las ICE se encuentran hiperactivas en un modelo de rata de laenfermedad de Parkinson. Nuestro primer objetivo fue identificar las corrientes queregulan la excitabilidad de las ICE en rodajas de cerebro de ratón, utilizando laacomodación (disminución de la descarga de potenciales de acción durante unadespolarización sostenida) como indicador. Encontramos que la margatoxina, así comootros bloqueantes selectivos y el knock out de la subunidad Kv1.3, reducen fuertementela acomodación de las ICE y la corriente de K+ subyacente. También encontramos queeste canal regula la actividad tónica de estas neuronas, como así también laintegración sináptica de inputs glutamatérgicos. Sorprendentemente, tambiénencontramos que este canal participa de la corriente IsAHP de las ICE, descriptaclásicamente como una corriente de K+ sensible a Ca2+, pero de la cual hasta elmomento no se habían identificado sus componentes. Luego nos propusimos evaluar sicambios en los canales que contienen la subunidad Kv1.3 contribuyen generar lasalteraciones de excitabilidad que se observan en ICE de ratones modelo de laenfermedad de Parkinson. Observamos que, al igual que en ratas, las ICE tienen unaexcitabilidad aumentada en ratones modelos de la enfermedad de Parkinson, la cual esinsensible a la margatoxina. También encontramos que las ICE de los ratonesparkinsonianos poseen una integración sináptica aumentada y que las corrientessensibles a margatoxina son de menor amplitud. En conjunto, nuestros resultadosrevelan un rol importante de los canales que contienen la subunidad Kv1.3 en laexcitabilidad de las ICE, en la regulación de su actividad tónica y en la integración deseñales externas. En animales modelo de la enfermedad de Parkinson la función deestos canales estaría alterada, contribuyendo a su fenotipo hiperexcitable. Estosresultados nos permiten pensar en los canales Kv1.3 como un potencial nuevo blancoterapéutico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Acetylcholine (ACh) and dopamine are the main modulators of corticostriatal function. Disbalances in their availability may result in neuropsychiatric disorders like Parkinson´sdisease (PD). ACh is released by striatal cholinergic interneurons (SCINs), whichpresent tonic activity that depends on intrinsic mechanisms, and phasic responses toexcitatory thalamic inputs that codify salient stimuli like rewards. Recent work showedhyperactive SCINs in a rat model of PD. Here our first aim was to identify currents thatregulate SCINs excitability in mouse brain slices, using accommodation (reduction offiring during a sustained depolarization) as an index of excitability. Our results show thatmargatoxin, as well as other selective blockers and the knock-out of Kv1.3 subunit,reduce accommodation and the underlying K+ current in SCINs. We also found that thischannel regulates tonic activity and integration of glutamateric inputs in SCINs. Surprisingly, we also found that in SCINs this channel contributes to the IsAHP current,which so far is described as a Ca2+ dependent K+ current whose molecular correlateshave not been identified. We then decided to evaluate if changes in the kv1.3 currentcontribute to alterations observed in SCINs excitability in a mouse model of PD. As it isthe case in rats, SCINs become hyperactive after chronic nigrostrital degeneration in themouse. Importantly, hiperexcitable SCINs are insensitive to margatoxin in the mouse PD model. Moreover, SCINs of parkinsonian mice have an increased synapticintegration and smaller margatoxin sensitive currents compared to sham mice SCINs. Altogether, our results reveal an important role of channels containing Kv1.3 subunit in SCINs excitability, in the regulation of their tonic activity and in their synaptic integrationof external signals. In PD the function of these channels might be altered, contributing totheir hyperexcitable phenotype. These results let as nominate Kv1.3 channels aspotential new target of antiparkinsonian therapy.
Fil: Tubert, Cecilia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.