Phenotype of definite familial hypercholesterolemia with negative genetic study in Argentina

• Autores: Corral, Pablo; Bañares, Virginia Gabriela; Sáenz, Benjamín; Zago, Valeria; Sarobe, Agustina; López, Graciela; Berg, Gabriela Alicia; Schreier, Laura Ester
• Año de publicación: 2020
• Idioma: inglés
• Tipo de recurso: artículo
• Materia: DIAGNÓSTICO GENÉTICO; FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA; GENETIC DIAGNOSIS; HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR; POLYGENIC SCORE; SCORE POLIGÉNICO
• Institución: Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad monogénica asociada a variantes en los genes RLDL, APOB y PCSK9. El diagnóstico inicial se basa en criterios clínicos, como el de la red de clínica de lípidos holandesa (DLCN Un puntaje > 8 puntos califica al paciente como “definitivo” para diagnóstico de HF. La identificación de una variante en estos genes permite realizar el cribado en cascada familiar y caracterizar mejor al paciente en cuanto al pronóstico y el tratamiento. Métodos: En el marco del Programa de Detección de HF en Argentina (Estudio Da Vinci) se evaluó a 246 pa- cientes hipercolesterolémicos, 21 con puntaje DLCN > 8 (diagnóstico definitivo). Se estudió a estos pacientes con secuen- ciación de próxima generación para reconocer variantes genéticas, con un panel ampliado de 23 genes, sumado al análisis de grandes rearreglos y por último se aplicó un score poligénico de 10 SNP (polimorfismo de nucleótido único) relacionados con aumento del c-LDL. Resultados: De los 21 pacientes, 10 presentaron variantes en RLDL, uno en APOB junto a APOE, uno en LIPC más puntaje poligénico elevado, dos pacientes con una deleción y una duplicación en RLDL y este último caso con una variante en LIPA. Es destacable que 6 de los 21 pacientes con puntaje DLCN > 8 no mostraron ninguna alteración genética. Conclusiones: El 28% de los pacientes con diagnóstico clínico definitivo de HF no evidenció alteración genética. Las posibles explicaciones de este resultado serían la presencia de mutaciones en nuevos genes, los efectos confundidores del ambiente sobre los genes o la interacción gen-gen y por último la imposibilidad de detectar variantes con la metodología actual disponible.
Objective: Familial hypercholesterolemia (FH) is a monogenic disease, associated with variants in the LDLR, APOB and PCSK9 genes. The initial diagnosis is based on clinical criteria like the DLCN criteria. A score > 8 points qualifies the patient as "definite" for FH diagnosis. The detection of the presence of a variant in these genes allows carrying out familial cascade screening and better characterizes the patient in terms of prognosis and treatment. Methods: In the context of the FH detection program in Argentina (Da Vinci Study) 246 hypercholesterolemic patients were evaluated, 21 with DLCN score > 8 (definite diagnosis).These patients were studied with next generation sequencing to detect genetic variants, with an extended panel of 23 genes; also they were adding the large rearrangements analysis and a polygenic score of 10 SNP (single nucleotide polymorphism) related to the increase in LDL-c. Results: Of the 21 patients, 10 had variants in LDLR, 1 in APOB with APOE, 1 in LIPC plus elevated polygenic score, and 2 patients showed one deletion and one duplication in LDLR, the later with a variation in LIPA. It is highlighted that 6 of the 21 patients with a score > 8 did not show any genetic alteration. Conclusions: We can conclude that 28% of the patients with definite clinical diagnosis of FH did not show genetic alteration. The possible explanations for this result would be the presence of mutations in new genes, confusing effects of the environment over the genes, the gene-gene interactions, and finally the impossibility of detecting variants with the current available methods.
Fil: Corral, Pablo. Universidad FASTA "Santo Tomas de Aquino"; Argentina
Fil: Bañares, Virginia Gabriela. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; Argentina
Fil: Sáenz, Benjamín. Universidad FASTA "Santo Tomas de Aquino"; Argentina
Fil: Zago, Valeria. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentina
Fil: Sarobe, Agustina. Universidad FASTA "Santo Tomas de Aquino"; Argentina
Fil: López, Graciela. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina
Fil: Berg, Gabriela Alicia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentina
Fil: Schreier, Laura Ester. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina