Administración continua de fármacos en animales de producción: impacto en el metabolismo hepático de xenobióticos

Autores
Ichinose, Paula; Larsen, Karen Elizabeth; Miró, María Victoria; Lifschitz, Adrian Luis; Virkel, Guillermo Leon
Año de publicación
2022
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
documento de conferencia
Estado
versión publicada
Descripción
La administración conjunta y continua de diferentes fármacos es rutinaria en animales de producción. Dado que la mayoría de los xenobióticos se metabolizan a nivel hepático, la presencia concomitante de dos fármacos en el organismo animal puede dar lugar a interacciones droga-droga (IDD). El antihelmíntico fenbendazole (FBZ) y el antimicrobiano enrofloxacina (ERF) son fármacos de uso frecuente en producción porcina. En el hígado, FBZ se S-oxida en forma secuencial en oxfendazole (OFZ) y fenbendazole sulfona (FBZSO 2 ), proceso en el que intervienen oxidasas de función mixta pertenecientes a las familias de los citocromos P450 (CYPs) y de las flavin-monooxigenasas (FMOs). La enrofloxacina se metaboliza mediante desetilación CYP-dependiente en un metabolito activo (ciprofloxacina, CPF). Por otra parte, FBZ puede inducir la expresión y la actividad catalítica de la subfamilia CYP1A. En el presente trabajo se evaluó: a) la exposición sistémica de FBZ y sus metabolitos en cerdos luego de administrar el fármaco en forma continua con el alimento; b) el efecto del tratamiento sobre el metabolismo hepático del propio antihelmíntico, sobre actividad escatalíticas CYP1A-dependientes y sobre el metabolismo de ERF. Cinco (5) lechones Landrace (hembras) fueron utilizados como controles y seis (6) recibieron un premix de FBZ mezclado con el alimento ad libitum durante 9 d consecutivos. Se midieron las concentraciones de FBZ / metabolitos en plasma por HLPC. Se sacrificaron los animales al día 9 para preparar microsomas hepáticos. En plasma, las Cmax de OFZ y FBZSO 2 , observadas a los 3 d post-tratamiento, fueron 14.3 y 18.0 veces mayores (p<0.05), respectivamente, en comparación con la de FBZ. En el hígado, FBZ representó el 45.8±3.4% del total de moléculas antihelmínticas en este tejido, seguido de OFZ (31.2±3.7%) y FBZSO 2 (23.0±6.0%). Las actividades enzimáticas CYP1A-dependientes, 7-etoxiresorufina O-desetilasa y metoxiresorufina O-desmetilasa, aumentaron 24.5 veces (p=0.003) y 17.2 veces (p=0.001), respectivamente, en animales tratados con respecto a los controles. La S-oxidación CYP-dependiente de FBZ aumentó (3.4 veces, p=0.004) en los lechones tratados (61.8±19.5 pmol/min.mg) en comparación con los controles (18.0 ±6.0 pmol/min.mg). La formación de CPF fue 6.7 veces mayor (p=0.002) en el hígado de los animales tratados con FBZ. Estos resultados contribuyen a la comprensión de las potenciales IDD a nivel hepático en animales de producción.
Fil: Ichinose, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; Argentina
Fil: Larsen, Karen Elizabeth. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; Argentina
Fil: Miró, María Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; Argentina
Fil: Lifschitz, Adrian Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; Argentina
Fil: Virkel, Guillermo Leon. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; Argentina
LIV Reunión Anual de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental
Mendoza
Argentina
Universidad Nacional de Cuyo
Asociación Argentina de Farmacología Experimental
Gobierno de Mendoza. Ministerio de Salud, Desarrollo Social y Deportes
Materia
XENOBIÓTICOS
METABOLISMO
ENROFLOXACINA
FENBENDAZOLE
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
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Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
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En el hígado, FBZ se S-oxida en forma secuencial en oxfendazole (OFZ) y fenbendazole sulfona (FBZSO 2 ), proceso en el que intervienen oxidasas de función mixta pertenecientes a las familias de los citocromos P450 (CYPs) y de las flavin-monooxigenasas (FMOs). La enrofloxacina se metaboliza mediante desetilación CYP-dependiente en un metabolito activo (ciprofloxacina, CPF). Por otra parte, FBZ puede inducir la expresión y la actividad catalítica de la subfamilia CYP1A. En el presente trabajo se evaluó: a) la exposición sistémica de FBZ y sus metabolitos en cerdos luego de administrar el fármaco en forma continua con el alimento; b) el efecto del tratamiento sobre el metabolismo hepático del propio antihelmíntico, sobre actividad escatalíticas CYP1A-dependientes y sobre el metabolismo de ERF. Cinco (5) lechones Landrace (hembras) fueron utilizados como controles y seis (6) recibieron un premix de FBZ mezclado con el alimento ad libitum durante 9 d consecutivos. Se midieron las concentraciones de FBZ / metabolitos en plasma por HLPC. Se sacrificaron los animales al día 9 para preparar microsomas hepáticos. En plasma, las Cmax de OFZ y FBZSO 2 , observadas a los 3 d post-tratamiento, fueron 14.3 y 18.0 veces mayores (p<0.05), respectivamente, en comparación con la de FBZ. En el hígado, FBZ representó el 45.8±3.4% del total de moléculas antihelmínticas en este tejido, seguido de OFZ (31.2±3.7%) y FBZSO 2 (23.0±6.0%). Las actividades enzimáticas CYP1A-dependientes, 7-etoxiresorufina O-desetilasa y metoxiresorufina O-desmetilasa, aumentaron 24.5 veces (p=0.003) y 17.2 veces (p=0.001), respectivamente, en animales tratados con respecto a los controles. La S-oxidación CYP-dependiente de FBZ aumentó (3.4 veces, p=0.004) en los lechones tratados (61.8±19.5 pmol/min.mg) en comparación con los controles (18.0 ±6.0 pmol/min.mg). La formación de CPF fue 6.7 veces mayor (p=0.002) en el hígado de los animales tratados con FBZ. Estos resultados contribuyen a la comprensión de las potenciales IDD a nivel hepático en animales de producción.Fil: Ichinose, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Larsen, Karen Elizabeth. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Miró, María Victoria. 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Fil: Lifschitz, Adrian Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; Argentina
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