Population pharmacokinetics of benznidazole in neonates, infants and children using a new pediatric formulation
- Autores
- Altcheh, Jaime Marcelo; Moscatelli, Guillermo; Caruso, Martín; Moroni, Samanta; Bisio, Margarita María Catalina; Miranda, Maria Rosa; Monla, Celia Rita; Vaina, Maria; Valdez, Maria; Moran, Lucrecia; Ramirez, Teresa; Patiño, Oscar Ledesma; Riarte, Adelina Rosa; Gonzalez, Nicolas; Fernandes, Jayme; Alves, Fabiana; Ribeiro, Isabela; Garcia Bournissen, Facundo
- Año de publicación
- 2023
- Idioma
- inglés
- Tipo de recurso
- artículo
- Estado
- versión publicada
- Descripción
- Background There is a major need for information on pharmacokinetics (PK) of benznidazole (BNZ) in children with Chagas disease (CD). We conducted a multicentre population PK, safety and efficacy study in children, infants and neonates with CD treated with BNZ (formulated in 100 mg tablets or 12.5 mg dispersible tablets, developed by the pharmaceutical company LAFEPE, in a collaboration with DNDi). Methods 81 children 0–12 years old were enrolled at 5 pediatric centers in Argentina. Diagnosis of T. cruzi infection was confirmed by direct microscopic examination, or at least two positive conventional serological tests. Subject enrolment was stratified by age: Newborns to 2 years (minimum of 10 newborns) and >2–12 years. BNZ 7.5 mg/kg/d was administered in two daily doses for 60 days. Five blood samples per child were obtained at random times within pre-defined time windows at Day 0 at 2–5 h post-dose; during steady state, one sample at Day 7 and at Day 30; and two samples at 12–24 h after final BNZ dose at Day 60. The primary efficacy endpoint was parasitological clearance by qualitative PCR at the end of treatment. Results Forty-one (51%) patients were under 2 years of age (including 14 newborns <1 month of age). Median age at enrolment was 22 months (mean: 43.2; interquartile range (IQR) 7–72 months). The median measured BNZ Cmax was 8.32 mg/L (IQR 5.95–11.8; range 1.79– 19.38). Median observed BNZ Cmin (trough) concentration was 2 mg/L (IQR 1.25–3.77; range 0.14–7.08). Overall median simulated Css was 6.3 mg/L (IQR 4.7–8.5 mg/L). CL/F increased quickly during the first month of postnatal life and reached adult levels after approximately 10 years of age. Negative qPCR was observed at the end of treatment in all 76 patients who completed the treatment. Five patients discontinued treatment (3 due to AEs and 2 due to lack of compliance). Conclusion We observed lower BNZ plasma concentrations in infants and children than those previously reported in adults treated with comparable mg/kg doses. Despite these lower concentrations, pediatric treatment was well tolerated and universally effective, with a high response rate and infrequent, mild AEs. Trial registration Registered in clinicaltrials.gov #NCT01549236.
Fil: Altcheh, Jaime Marcelo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Hospital Materno Infantil Doctor Hector Quintana ; Gobierno de la Provincia de Jujuy; . Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina
Fil: Moscatelli, Guillermo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Hospital Materno Infantil Doctor Hector Quintana ; Gobierno de la Provincia de Jujuy; . Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina
Fil: Caruso, Martín. Hospital Materno Infantil Doctor Hector Quintana ; Gobierno de la Provincia de Jujuy; . Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina
Fil: Moroni, Samanta. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina
Fil: Bisio, Margarita María Catalina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Hospital Materno Infantil Doctor Hector Quintana ; Gobierno de la Provincia de Jujuy; . Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina
Fil: Miranda, Maria Rosa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Hospital Materno Infantil Doctor Hector Quintana ; Gobierno de la Provincia de Jujuy; . Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina
Fil: Monla, Celia Rita. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina
Fil: Vaina, Maria. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina
Fil: Valdez, Maria. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina
Fil: Moran, Lucrecia. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina
Fil: Ramirez, Teresa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina
Fil: Patiño, Oscar Ledesma. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina
Fil: Riarte, Adelina Rosa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud “Dr. C. G. Malbrán”. Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben”; Argentina
Fil: Gonzalez, Nicolas. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud “Dr. C. G. Malbrán”. Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben”; Argentina
Fil: Fernandes, Jayme. Drugs for Neglected Diseases initiative; Brasil
Fil: Alves, Fabiana. Drugs And Neglected Diseases Initiative; Suiza
Fil: Ribeiro, Isabela. Drugs And Neglected Diseases Initiative; Suiza
Fil: Garcia Bournissen, Facundo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. University of Western Ontario; Canadá. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud “Dr. C. G. Malbrán”. Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben”; Argentina - Materia
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Population pharmacokinetics of benznidazole in neonates, infants and children using a new pediatric formulationAltcheh, Jaime MarceloMoscatelli, GuillermoCaruso, MartínMoroni, SamantaBisio, Margarita María CatalinaMiranda, Maria RosaMonla, Celia RitaVaina, MariaValdez, MariaMoran, LucreciaRamirez, TeresaPatiño, Oscar LedesmaRiarte, Adelina RosaGonzalez, NicolasFernandes, JaymeAlves, FabianaRibeiro, IsabelaGarcia Bournissen, FacundoADJUSTMENT OF DOSAGE AT STEADY STATEBODY WEIGHTDRUG THERAPYINFANTSPARASITIC DISEASESPEDIATRIC INFECTIONSPEDIATRICSTRYPANOSOMA CRUZIhttps://purl.org/becyt/ford/3.3https://purl.org/becyt/ford/3Background There is a major need for information on pharmacokinetics (PK) of benznidazole (BNZ) in children with Chagas disease (CD). We conducted a multicentre population PK, safety and efficacy study in children, infants and neonates with CD treated with BNZ (formulated in 100 mg tablets or 12.5 mg dispersible tablets, developed by the pharmaceutical company LAFEPE, in a collaboration with DNDi). Methods 81 children 0–12 years old were enrolled at 5 pediatric centers in Argentina. Diagnosis of T. cruzi infection was confirmed by direct microscopic examination, or at least two positive conventional serological tests. Subject enrolment was stratified by age: Newborns to 2 years (minimum of 10 newborns) and >2–12 years. BNZ 7.5 mg/kg/d was administered in two daily doses for 60 days. Five blood samples per child were obtained at random times within pre-defined time windows at Day 0 at 2–5 h post-dose; during steady state, one sample at Day 7 and at Day 30; and two samples at 12–24 h after final BNZ dose at Day 60. The primary efficacy endpoint was parasitological clearance by qualitative PCR at the end of treatment. Results Forty-one (51%) patients were under 2 years of age (including 14 newborns <1 month of age). Median age at enrolment was 22 months (mean: 43.2; interquartile range (IQR) 7–72 months). The median measured BNZ Cmax was 8.32 mg/L (IQR 5.95–11.8; range 1.79– 19.38). Median observed BNZ Cmin (trough) concentration was 2 mg/L (IQR 1.25–3.77; range 0.14–7.08). Overall median simulated Css was 6.3 mg/L (IQR 4.7–8.5 mg/L). CL/F increased quickly during the first month of postnatal life and reached adult levels after approximately 10 years of age. Negative qPCR was observed at the end of treatment in all 76 patients who completed the treatment. Five patients discontinued treatment (3 due to AEs and 2 due to lack of compliance). Conclusion We observed lower BNZ plasma concentrations in infants and children than those previously reported in adults treated with comparable mg/kg doses. Despite these lower concentrations, pediatric treatment was well tolerated and universally effective, with a high response rate and infrequent, mild AEs. Trial registration Registered in clinicaltrials.gov #NCT01549236.Fil: Altcheh, Jaime Marcelo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Hospital Materno Infantil Doctor Hector Quintana ; Gobierno de la Provincia de Jujuy; . Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Moscatelli, Guillermo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Hospital Materno Infantil Doctor Hector Quintana ; Gobierno de la Provincia de Jujuy; . Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; ArgentinaFil: Caruso, Martín. Hospital Materno Infantil Doctor Hector Quintana ; Gobierno de la Provincia de Jujuy; . Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; ArgentinaFil: Moroni, Samanta. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; ArgentinaFil: Bisio, Margarita María Catalina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Hospital Materno Infantil Doctor Hector Quintana ; Gobierno de la Provincia de Jujuy; . Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; ArgentinaFil: Miranda, Maria Rosa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Hospital Materno Infantil Doctor Hector Quintana ; Gobierno de la Provincia de Jujuy; . Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; ArgentinaFil: Monla, Celia Rita. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. 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Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; ArgentinaFil: Moran, Lucrecia. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; ArgentinaFil: Ramirez, Teresa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; ArgentinaFil: Patiño, Oscar Ledesma. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; ArgentinaFil: Riarte, Adelina Rosa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud “Dr. C. G. Malbrán”. Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben”; ArgentinaFil: Gonzalez, Nicolas. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud “Dr. C. G. Malbrán”. Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben”; ArgentinaFil: Fernandes, Jayme. Drugs for Neglected Diseases initiative; BrasilFil: Alves, Fabiana. Drugs And Neglected Diseases Initiative; SuizaFil: Ribeiro, Isabela. Drugs And Neglected Diseases Initiative; SuizaFil: Garcia Bournissen, Facundo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. University of Western Ontario; Canadá. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud “Dr. C. G. Malbrán”. 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Five blood samples per child were obtained at random times within pre-defined time windows at Day 0 at 2–5 h post-dose; during steady state, one sample at Day 7 and at Day 30; and two samples at 12–24 h after final BNZ dose at Day 60. The primary efficacy endpoint was parasitological clearance by qualitative PCR at the end of treatment. Results Forty-one (51%) patients were under 2 years of age (including 14 newborns <1 month of age). Median age at enrolment was 22 months (mean: 43.2; interquartile range (IQR) 7–72 months). The median measured BNZ Cmax was 8.32 mg/L (IQR 5.95–11.8; range 1.79– 19.38). Median observed BNZ Cmin (trough) concentration was 2 mg/L (IQR 1.25–3.77; range 0.14–7.08). Overall median simulated Css was 6.3 mg/L (IQR 4.7–8.5 mg/L). CL/F increased quickly during the first month of postnatal life and reached adult levels after approximately 10 years of age. Negative qPCR was observed at the end of treatment in all 76 patients who completed the treatment. Five patients discontinued treatment (3 due to AEs and 2 due to lack of compliance). Conclusion We observed lower BNZ plasma concentrations in infants and children than those previously reported in adults treated with comparable mg/kg doses. Despite these lower concentrations, pediatric treatment was well tolerated and universally effective, with a high response rate and infrequent, mild AEs. Trial registration Registered in clinicaltrials.gov #NCT01549236. Fil: Altcheh, Jaime Marcelo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Hospital Materno Infantil Doctor Hector Quintana ; Gobierno de la Provincia de Jujuy; . Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina Fil: Moscatelli, Guillermo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Hospital Materno Infantil Doctor Hector Quintana ; Gobierno de la Provincia de Jujuy; . Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina Fil: Caruso, Martín. Hospital Materno Infantil Doctor Hector Quintana ; Gobierno de la Provincia de Jujuy; . Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina Fil: Moroni, Samanta. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina Fil: Bisio, Margarita María Catalina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Hospital Materno Infantil Doctor Hector Quintana ; Gobierno de la Provincia de Jujuy; . Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina Fil: Miranda, Maria Rosa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Hospital Materno Infantil Doctor Hector Quintana ; Gobierno de la Provincia de Jujuy; . Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina Fil: Monla, Celia Rita. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina Fil: Vaina, Maria. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina Fil: Valdez, Maria. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina Fil: Moran, Lucrecia. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina Fil: Ramirez, Teresa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina Fil: Patiño, Oscar Ledesma. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán". Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben"; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina Fil: Riarte, Adelina Rosa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud “Dr. C. G. Malbrán”. Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben”; Argentina Fil: Gonzalez, Nicolas. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud “Dr. C. G. Malbrán”. Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben”; Argentina Fil: Fernandes, Jayme. Drugs for Neglected Diseases initiative; Brasil Fil: Alves, Fabiana. Drugs And Neglected Diseases Initiative; Suiza Fil: Ribeiro, Isabela. Drugs And Neglected Diseases Initiative; Suiza Fil: Garcia Bournissen, Facundo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Provincia de Salta. Hospital Publico Materno Infantil.; Argentina. University of Western Ontario; Canadá. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Servicio de Parasitología y Chagas; Argentina. Centro de Chagas y Patología Regional de Santiago del Estero; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud “Dr. C. G. Malbrán”. Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chaben”; Argentina |
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Background There is a major need for information on pharmacokinetics (PK) of benznidazole (BNZ) in children with Chagas disease (CD). We conducted a multicentre population PK, safety and efficacy study in children, infants and neonates with CD treated with BNZ (formulated in 100 mg tablets or 12.5 mg dispersible tablets, developed by the pharmaceutical company LAFEPE, in a collaboration with DNDi). Methods 81 children 0–12 years old were enrolled at 5 pediatric centers in Argentina. Diagnosis of T. cruzi infection was confirmed by direct microscopic examination, or at least two positive conventional serological tests. Subject enrolment was stratified by age: Newborns to 2 years (minimum of 10 newborns) and >2–12 years. BNZ 7.5 mg/kg/d was administered in two daily doses for 60 days. Five blood samples per child were obtained at random times within pre-defined time windows at Day 0 at 2–5 h post-dose; during steady state, one sample at Day 7 and at Day 30; and two samples at 12–24 h after final BNZ dose at Day 60. The primary efficacy endpoint was parasitological clearance by qualitative PCR at the end of treatment. Results Forty-one (51%) patients were under 2 years of age (including 14 newborns <1 month of age). Median age at enrolment was 22 months (mean: 43.2; interquartile range (IQR) 7–72 months). The median measured BNZ Cmax was 8.32 mg/L (IQR 5.95–11.8; range 1.79– 19.38). Median observed BNZ Cmin (trough) concentration was 2 mg/L (IQR 1.25–3.77; range 0.14–7.08). Overall median simulated Css was 6.3 mg/L (IQR 4.7–8.5 mg/L). CL/F increased quickly during the first month of postnatal life and reached adult levels after approximately 10 years of age. Negative qPCR was observed at the end of treatment in all 76 patients who completed the treatment. Five patients discontinued treatment (3 due to AEs and 2 due to lack of compliance). Conclusion We observed lower BNZ plasma concentrations in infants and children than those previously reported in adults treated with comparable mg/kg doses. Despite these lower concentrations, pediatric treatment was well tolerated and universally effective, with a high response rate and infrequent, mild AEs. Trial registration Registered in clinicaltrials.gov #NCT01549236. |
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