Five-year microevolution of a multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis strain within a patient with inadequate compliance to treatment

Autores
Fernández Do Porto, Darío Augusto; Monteserin, Johana; Campos, Josefina; Sosa, Ezequiel; Matteo, Mario José; Serral, Federico; Yokobori, Noemí; Fernández Benevento, Andrés; Poklepovich, Tomás; Pardo, Agustin Maria; Wainmayer, Ingrid Cinthia; Símboli, Norberto Fabián; Castello, Florencia; Paul, Roxana Elizabeth; Marti, Marcelo Adrian; López, Beatriz Graciela; Turjanski, Adrian; Ritacco, Gloria Viviana
Año de publicación
2021
Idioma
inglés
Tipo de recurso
artículo
Estado
versión publicada
Descripción
Background: Whole-genome sequencing has shown that the Mycobacterium tuberculosis infection process can be more heterogeneous than previously thought. Compartmentalized infections, exogenous reinfections, and microevolution are manifestations of this clonal complexity. The analysis of the mechanisms causing the microevolution —the genetic variability of M. tuberculosis at short time scales— of a parental strain into clonal variants with a patient is a relevant issue that has not been yet completely addressed. To our knowledge, a whole genome sequence microevolution analysis in a single patient with inadequate adherence to treatment has not been previously reported. Case presentation: In this work, we applied whole genome sequencing analysis for a more in-depth analysis of the microevolution of a parental Mycobacterium tuberculosis strain into clonal variants within a patient with poor treatment compliance in Argentina. We analyzed the whole-genome sequence of 8 consecutive Mycobacterium tuberculosis isolates obtained from a patient within 57-months of intermittent therapy. Nineteen mutations (9 short-term, 10 fixed variants) emerged, most of them associated with drug resistance. The first isolate was already resistant to isoniazid, rifampicin, and streptomycin, thereafter the strain developed resistance to fluoroquinolones and pyrazinamide. Surprisingly, isolates remained susceptible to the pro-drug ethionamide after acquiring a frameshift mutation in ethA, a gene required for its activation. We also found a novel variant, (T-54G), in the 5′ untranslated region of whiB7 (T-54G), a region allegedly related to kanamycin resistance. Notably, discrepancies between canonical and phage-based susceptibility testing to kanamycin were previously found for the isolate harboring this mutation. In our patient, microevolution was mainly driven by drug selective pressure. Rare short-term mutations fixed together with resistance-conferring mutations during therapy. Conclusions: This report highlights the relevance of whole-genome sequencing analysis in the clinic for characterization of pre-XDR and MDR resistance profile, particularly in patients with incomplete and/or intermittent treatment.
Fil: Fernández Do Porto, Darío Augusto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Calculo. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Calculo; Argentina
Fil: Monteserin, Johana. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Campos, Josefina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina
Fil: Sosa, Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: Matteo, Mario José. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Tisioneumonología "raúl F. Vaccarezza".; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; Argentina
Fil: Serral, Federico. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Calculo. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Calculo; Argentina
Fil: Yokobori, Noemí. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Fernández Benevento, Andrés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: Poklepovich, Tomás. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina
Fil: Pardo, Agustin Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: Wainmayer, Ingrid Cinthia. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina
Fil: Símboli, Norberto Fabián. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina
Fil: Castello, Florencia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Cálculo; Argentina
Fil: Paul, Roxana Elizabeth. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina
Fil: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: López, Beatriz Graciela. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina
Fil: Turjanski, Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: Ritacco, Gloria Viviana. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Materia
CLONAL EVOLUTION
DRUG RESISTANT TUBERCULOSIS
HIGH-THROUGHPUT NUCLEOTIDE SEQUENCING
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Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
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The analysis of the mechanisms causing the microevolution —the genetic variability of M. tuberculosis at short time scales— of a parental strain into clonal variants with a patient is a relevant issue that has not been yet completely addressed. To our knowledge, a whole genome sequence microevolution analysis in a single patient with inadequate adherence to treatment has not been previously reported. Case presentation: In this work, we applied whole genome sequencing analysis for a more in-depth analysis of the microevolution of a parental Mycobacterium tuberculosis strain into clonal variants within a patient with poor treatment compliance in Argentina. We analyzed the whole-genome sequence of 8 consecutive Mycobacterium tuberculosis isolates obtained from a patient within 57-months of intermittent therapy. Nineteen mutations (9 short-term, 10 fixed variants) emerged, most of them associated with drug resistance. The first isolate was already resistant to isoniazid, rifampicin, and streptomycin, thereafter the strain developed resistance to fluoroquinolones and pyrazinamide. Surprisingly, isolates remained susceptible to the pro-drug ethionamide after acquiring a frameshift mutation in ethA, a gene required for its activation. We also found a novel variant, (T-54G), in the 5′ untranslated region of whiB7 (T-54G), a region allegedly related to kanamycin resistance. Notably, discrepancies between canonical and phage-based susceptibility testing to kanamycin were previously found for the isolate harboring this mutation. In our patient, microevolution was mainly driven by drug selective pressure. Rare short-term mutations fixed together with resistance-conferring mutations during therapy. Conclusions: This report highlights the relevance of whole-genome sequencing analysis in the clinic for characterization of pre-XDR and MDR resistance profile, particularly in patients with incomplete and/or intermittent treatment.Fil: Fernández Do Porto, Darío Augusto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Calculo. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Calculo; ArgentinaFil: Monteserin, Johana. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Campos, Josefina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; ArgentinaFil: Sosa, Ezequiel. 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Fil: Fernández Do Porto, Darío Augusto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Calculo. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Calculo; Argentina
Fil: Monteserin, Johana. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Campos, Josefina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina
Fil: Sosa, Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: Matteo, Mario José. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Tisioneumonología "raúl F. Vaccarezza".; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz"; Argentina
Fil: Serral, Federico. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Calculo. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Calculo; Argentina
Fil: Yokobori, Noemí. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Fernández Benevento, Andrés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: Poklepovich, Tomás. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina
Fil: Pardo, Agustin Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: Wainmayer, Ingrid Cinthia. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina
Fil: Símboli, Norberto Fabián. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina
Fil: Castello, Florencia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Cálculo; Argentina
Fil: Paul, Roxana Elizabeth. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina
Fil: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: López, Beatriz Graciela. Dirección Nacional de Instituto de Investigación.Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán"; Argentina
Fil: Turjanski, Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
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