Rol de la corteza prefrontal medial en la codificación de información contextual en un modelo murino de esquizofrenia

• Autores: González Sanabria, Javier Alberto
• Año de publicación: 2023
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Zold, Camila Lidia; Belforte, Juan Emilio
• Materia: CODIFICACION CONTEXTUAL; ELECTROFISIOLOGIA IN-VIVO; RECEPTORES NMDA; ESQUIZOFRENIA; CORTEZA PREFRONTAL MEDIAL; MEDIAL PREFRONTAL CORTEX; SCHIZOPHRENIA; NMDA RECEPTORS; IN-VIVO RECORDINGS; CONTEXTUAL ENCODING
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La corteza prefrontal medial (mPFC) es una región cerebral clave en el control comportamental y la cognición. Integra información de diversas estructuras cerebrales, lo que le permite establecer una representación adecuada y compleja del contexto, incorporando elementos espaciales y emocionales, dando sustento a comportamientos dirigidos a metas. En la esquizofrenia, un trastorno mental grave que presenta profundas alteraciones cognitivas, muchas de las funciones alteradas han sido atribuidas a un mal funcionamiento de la mPFC. No obstante, en la actualidad poco se sabe acerca de cuáles son los mecanismos de procesamiento de información que utiliza la mPFC y cómo estos se encuentran alterados en la esquizofrenia. Esta tesis busca comprender el rol que cumple la mPFC en la codificación de la información contextual y cuales serian las alteraciones presentes en un modelo animal de esquizofrenia con ablación post-natal temprana de receptores NMDA asociados a neuronas GABAérgicas cortico-límbicas (mutante). Para ello registramos la actividad unitaria de las neuronas de la mPFC mientras ratones mutantes y controles realizaban tareas de exploración con diferentes niveles de carga cognitiva y emocional. Estas comprenden un corredor lineal al cual le agregamos un estímulo social y un objeto inanimado en los extremos (prueba de discriminación social) y una prueba de alternancia espontanea sobre un laberinto en forma de Y (YM). Aquí, identificamos neuronas corticales (piramidales putativas) capaces de codificar elementos específicos asociados a la carga contextual que presentan las tareas. Detectamos neuronas piramidales capaces de discriminar la ubicación de un estímulo social de un objeto y viceversa. Además, identificamos neuronas que responden al centro del YM justo antes del punto de elección de brazos, lo que sugiere que estarían involucradas en la toma de decisiones. Encontramos que los mutantes disponen de neuronas codificantes con una calidad de respuesta conservada pero exhiben una subrepresentación de estas neuronas a nivel poblacional consistente con alteraciones en el reclutamiento neuronal asociado a la carga contextual de la tarea. Además, detectamos una reducción generalizada del porcentaje de neuronas piramidales sincronizadas con el ritmo theta del hipocampo ventral, consistente con una hipoconexión funcional de la vía vHP-mPFC. Nuestros resultados en su conjunto contribuyen a un mejor entendimiento de cómo la mPFC asigna recursos cognitivos durante el desempeño comportamental y la exploración del ambiente, y cómo las alteraciones en esta representación podrían estar relacionadas con los trastornos cognitivos presentes en la esquizofrenia.
The medial prefrontal cortex (mPFC) is a pivotal brain region for cognition and behavioral control. It integrates information from various brain regions, enabling the formation of complex contextual representations that include spatial and emotional elements to guide goal-directed behaviors. In schizophrenia, a severe mental disorder characterized by profound cognitive impairments, many of them have been linked to mPFC dysfunction. However, little is currently known about the information processing mechanisms in the mPFC and how these are disrupted in schizophrenia. This thesis aims to unravel the role of the mPFC in encoding contextual information and identify the alterations present in an animal model of schizophrenia with early postnatal ablation of NMDA receptors in corticolimbic GABAergic neurons (mutant). To achieve this, we recorded mPFC neurons in mutant and control animals while they performed exploration tasks with varying cognitive and emotional loads. These tasks involved a linear track with the incorporation of social and inanimate object stimuli at the ends (social-object discrimination task, SO) and Y-maze spontaneous alternation test (YM). Here, we identified cortical neurons (putative pyramidal) capable of encoding elements related to the contextual load of the tasks. In the SO task, we identified neurons that discriminate the location of social stimuli from the object and vice versa. Also, in YM we identified neurons that respond to the center of the maze just before the turning decision point suggesting they are involved in the decision making process. Interestingly, mutant animals maintained response quality of encoding neurons in both tasks. However, mutants exhibited a reduction in the proportion of encoding neurons at the population level, consistent with altered recruitment patterns of cortical units during heightened cognitive demands. In addition, we observed a reduction in the percentage of pyramidal neurons synchronized with the theta rhythm of the ventral hippocampus, suggesting functional hypoconnectivity in the vHP-mPFC pathway. Taken together, these results contribute to a better understanding of how the mPFC allocates cognitive resources during behavioral performance and environmental exploration, and how alterations in this representation may be related to the cognitive disorders present in schizophrenia.
Fil: González Sanabria, Javier Alberto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.